重症监护室侵袭性真菌感染的临床分析

摘　要：目的：调查重症监护室侵袭性真菌感染的发生率、病死率，对相关因素进行分析，探讨防治策略。方法：搜集重症监护病房送检所有真菌培养阳性结果标本，进行调查分析。结果：真菌培养阳性标本205例，真菌感染病例84例，深部真菌感染呈上升趋势，真菌感染以白色念珠菌为主，呼吸道和泌尿道为真菌感染主要部位。结论：合并严重内科疾病、大量广谱抗生素使用、侵袭性导管的留置是深部真菌感染的主要危险因素，需采取综合措施控制与治疗真菌感染。

关键词：重症监护室；侵袭性真菌感染；临床分析

    随着高效、广谱抗生素、免疫抑制剂及各种侵入性诊疗手段的广泛应用，近20年来侵袭性真菌感染（IFI）的发病率明显增加，重症监护室（ICU）中的绝大多数患者有较严重的基础疾病或危重病，导致机体免疫功能低下，加之大量广谱抗生素的应用，各种导管的介入及留置，许多患者需要机械通气治疗，以上诸多因素导致ICU患者是IFI的高发人群。国外研究显示，在过去的几十年中，ICU患者的IFI发病率不断增加，综合ICU真菌感染率为19.00%^[1-2]。国内资料显示ICU深部真菌感染率为12.37%^[3]。IFI对ICU患者是致命的威胁，其预后差，病死率高，念珠菌病病死率为30%～40%，曲霉菌病病死率高达50%～100%。在大器官移植患者中IFI已成为患者死亡的主要原因之一。因此，正确认识与熟悉真菌感染的高危因素、常见致病菌，进行早期预防和治疗成为关键。现将ICU收治的危重病继发性侵袭性真菌感染的临床资料进行分析，旨在探讨近年ICU患者继发深部真菌感染的特点及危险因素，采取有效措施改善预后。现报告如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料：搜集我院ICU病房2004年1月～2010年12月送检的所有真菌培养阳性标本，包括痰液、血液、尿液、胸腹水、大便及各种引流液。痰液标本采集有三种方法：①清洁口腔后鼓励患者咳出深部痰液；②气管插管或气管切开的患者用吸痰管吸取深部痰液；③行纤维支气管镜检查并留取肺泡盥洗液。尿液标本为留取中段尿液并立即送检。胸腹水及引流液为留取引流管中段引流液送检。血液为抽取外周静脉血送检。

1.2  真菌培养方法：应用沙堡弱培养基进行真菌培养。酵母样真菌采用显色沙堡培养基鉴定菌种，丝状真菌依据菌落生长特点及镜下菌丝、孢子特征鉴定。

1.3  深部真菌感染诊断标准^[4]：有真菌感染的临床表现，凡直接镜检阳性（镜下见假菌丝或有诊断意义的孢子），以及同一部位标本（除血液、脑脊液等密闭腔标本）连续＞2次培养出同一种真菌者可诊断深部真菌感染。密闭腔如血液、脑脊液等一次培养出真菌即可诊断。

2 结果

2.1  标本组成：我院综合ICU科2004年1月～2010年12月共送检标本1 587例，其中以痰标本最多见，其他依次为血液、尿液、胸腹水、引流液、大便。真菌培养阳性结果205例，深部真菌感染84例，占住院患者的10.2%。7年来真菌培养阳性率依次为9.2%、10.9%、10.4%、11.4%、11.7%、12.3%、12.8%。

2.2  真菌感染类型及分布：真菌感染以白色念珠菌为主，占真菌感染的81.2%，其次为热带念珠菌、肺孢子菌、光滑念珠菌、曲霉菌。感染以肺部感染占首位，占70.2%，其次为泌尿系感染占19.7%，血液感染占5.3%，其他感染占4.8%。

2.3  基础疾病：84例患者均有一种或以上基础疾病，其中脑血管意外23例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）18例，重症肺炎例15，严重心血管疾病14例，多发复合外伤例8，白血病4例，运动神经元病2例。

2.4  感染因素分析：住院时间长、长期广谱抗生素的使用、各种有创导管的使用、机械通气、免疫抑制剂治疗、低蛋白血症为深部真菌感染的危险因素。

2.5  治疗与转归：根据病原学结果及药敏结果给予规范治疗，疗程18～56 d。主要为氟康唑400 mg/d静脉滴注治疗，其次为伏立康唑200 mg、每12小时静脉滴注治疗，重症者使用卡泊芬净首日70 mg，以后50 mg/d静脉滴注治疗，严重者采用具有协同作用的抗真菌药物联合治疗。因严重感染死亡4例，其中1例为在院外感染致真菌性脓毒血症，2例白血病并重症肺炎，1例脑干出血并重症肺炎。

3 讨论

3.1  ICU真菌的发病率及菌株分布：大量文献资料均提示，真菌感染有逐年增加的趋势^[5]。从临床资料分析看到，我院ICU住院患者的深部真菌感染率也呈逐年上升趋势。感染菌株以念珠菌为主，其中白色念珠菌为最常见的真菌，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌。在美国，念珠菌血症以跃居院内血源性感染的第四位^[6]。白色念珠菌通常在人体皮肤、口腔、肠道、阴道等处存在，并不致病，但当机体抵抗力下降时，它的过度生长带来正常菌群平衡破坏，成为致病菌。白色念珠菌细胞壁主要由糖原、甘露聚糖等组成，有很强的黏附能力，它能产生磷酸酯酶和蛋白酶，使真菌很容易侵入机体细胞内进行繁殖。且它在组织内常呈菌丝体，而不易被吞噬，使致病性增强，这可能是该菌致病率高的部分原因。

3.2  真菌感染的促发因素：随着现代医学的不断发展，各种侵袭性诊疗操作成为可能，各种插管包括气管插管、气管切开、深静脉置管、留置导尿管等因素，甚至破坏管腔的正常理化和生物性防御机制，有时还充当载体，增加外界病原菌包括真菌的侵入机会，同时也成为导致重症患者院内真菌感染发病率增高的重要因素。入住ICU的患者均为各种危重症病例，其特点为多伴有糖尿病、严重心脑血管疾病、血液病、肿瘤、严重多发伤等，机体免疫力普遍低下，加之长期使用广谱抗生素，使体内正常菌群生态平衡遭到破坏，尤其是在老年或合并有多种基础病等免疫力低下者，失去正常菌群的保护，一些内源性或外源性条件致病菌包括真菌就会大量繁殖而发病。因此，尽早拔除各种有创管道，合理使用抗生素是预防深部真菌感染的有效措施。

3.3  抗真菌治疗

3.3.1 以真菌细胞膜为靶向的抗真菌剂：三唑类药物是通过阻断细胞色素（CYP）P—450介导的14-α-固醇脱甲基酶作用，抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成。氟康唑有全面的毒理资料，抗真菌作用确切，但随着该药的广泛使用，越来越多的报道显示真菌对氟康唑的敏感性降低，耐药性增加。伊曲康唑有较广的抗菌谱，但其使用却受到药物相互作用和口服生物利用度低的限制。伏立康唑为氟康唑的衍生物，抗真菌14-α-固醇脱甲基酶能力提高^[7]。伏立康唑是侵袭性假丝酵母菌感染挽救性治疗的有效药物，包括先前有唑类药物治疗史和克柔假丝酵母菌感染。美国食品与药品管理局（FDA）批准伏立康唑用于侵袭性曲霉菌病（IA）早期治疗和治疗严重镰刀菌感染；欧洲和其他国家同样批准其治疗包括克柔假丝酵母菌感染在内的对氟康唑耐药的假丝酵母菌感染^[8]。本组病例显示用氟康唑及伏立康唑效果均较显著。

3.3.2 真菌细胞壁靶向药物：棘白菌素是新一类不可逆性阻断1，3-β-D葡聚糖合酶药物，酶复合体在真菌细胞壁形成葡聚糖复合物。所有棘白菌素类药物口服生物利用度较低，因此必须静脉注射。卡泊芬净是体内包括对三唑类耐药的假丝酵母菌属在内的真菌杀菌剂，其抗真菌活性已在抗曲霉菌属中得到证明。FDA已批准卡泊芬净用于成人，用于儿童挽救性治疗的效果还不确定^[7]。

3.3.3 联合抗真菌治疗：联合不同作用机制药物能产生累加和协同作用，随着近几年抗真菌药物的增加，对于侵袭性真菌感染的联合抗真菌治疗越来越受到关注。本组病例2例患者诊断严重侵袭性深部真菌感染，联合使用伏立康唑加卡泊芬净分别56 d、35 d个月后治愈。

4 参考文献

[1] Martion Gs,Mannino DM,Eaton S,et epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J].N Engl J Med,2003,348(16):1546.

[2] Vincent JL,Rello ational study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units[J].JAMA,2009,302(21):2323.

[3] 刘振华,李  彦,贾淑琴,等.重症监护病房病原菌分布与耐药分析[J].中华医院感染学杂志,2009,19(22):3116.

[4] 中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2005,44(4):554.

[5] 杨继勇,赵  慧,张军民.酵母菌引起深部感染的病原学特征[J].中华医院感染学杂志,2003,13(3):284.

[6] Rentz AM,Halpem MT,Bowden inpact of candidemia on length of hospital stay，outcome，and overall cost of illness[J].Clin Infect Dis,1998,27(4):781.

[7] Antchopulos C,Walsh J agents for invasive mycoses in children[J].Curr Opin Pediatr,2005,17(1):78.