急性脑梗死患者sTM、HCY水平变化的实证探讨

　[摘要] 目的 探讨急性脑梗死患者血浆中可溶性血栓调节蛋白（sTM）、同型半胱氨酸（HCY）水平变化，评价sTM水平及HCY含量与神经功能损害之间的关系及其相关性。 方法 40例急性脑梗死患者（脑梗死组）及20例对照组采用酶联免疫吸附法（ELISA）及荧光偏振免疫法分别测定第1、3、7、14天sTM水平及第1、14天HCY含量，同时给予NIHSS评分。 结果 脑梗死患者血浆sTM及HCY均明显高于对照组（P < 0.01、P < 0.05），且呈动态变化，sTM及HCY呈正相关（r = 0.78，P < 0.01），且二者与神经功能损害程度呈正相关（r = 0.63，P < 0.01；r = 0.72，P < 0.01）。 结论 sTM及HCY的检测可作为急性脑梗死血管内皮损伤的观察指标，有助于脑血管病的诊断及治疗。
　　[关键词] 可溶性血栓调节蛋白；同型半胱氨酸；急性脑梗死；神经功能损害
　　[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（b）-0042-03
　　急性脑梗死的发病机制日趋受到重视，近年来国内外有关急性脑缺血后细胞因子增加的报道较多。血管内皮细胞的损伤是导致血栓形成、缺血再灌注损伤的主要因素之一。可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）是存在于血管内皮细胞表面的一种糖蛋白，是血管内皮损伤的重要分子标记物[1]。近年来，关于高同型半胱氨酸血症与心血管、脑血管和周围血管之间的关系也进行了大量的研究，认为同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）升高可能是闭塞性血管疾病的独立危险因素。本文对40例急性脑梗死患者sTM水平及HCY进行测定，探讨sTM与HCY之间的关系及高同型半胱氨酸血症致脑梗死的机制，从而评价sTM水平及高同型半胱氨酸血症与神经功能损害之间的关系。现报道如下：
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　2009年6月～2011年6月从我院神经内科收住院的急性脑梗死患者中选取40例作为脑梗死组，其中，男24例，女16例；年龄43～86岁，平均（63.3±6.4）岁。均符合第四届全国脑血管会议制订的诊断标准：临床症状提示脑梗死、CT扫描证实且未见脑出血或MRI证实为梗死，对患者临床神经功能损害采用美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）进行评分。选取同时期20例年龄、性别与脑梗死组患者相匹配的健康志愿者或因其他原因住院的患者作为对照组，对照组患者无脑梗死等栓塞病史。对高同型半胱氨酸血症者（HCY>20 μmol/L），给予叶酸片5 mg/d口服治疗。
　　1.2 方法
　　所有受试者（包括脑梗死组及对照组）均在入院时或次日晨空腹采血（<24 h），测定sTM浓度及HCY含量，此后脑梗死组在第3、7、14天时分别采血测定sTM浓度，第14天时同时测HCY含量。sTM浓度的测定在我院中心实验室进行，按Stago公司提供的试剂盒上的说明，采用ELISA测定。HCY测定采用荧光偏振免疫法测定，美国雅培公司试剂盒。
　　1.3 统计学方法
　　采用SPSS 17.0统计软件包对数据进行统计、整理与分析。计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，两组间均数比较采用t检验；相关性分析采用统计学直线相关分析处理。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 急性脑梗死sTM水平变化
　　脑梗死后不同时期血sTM水平随病程进展逐渐升高，在第7天左右达到高峰，第14天左右下降至接近正常水平，与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），1周内sTM水平均高于对照组（P < 0.01）。见表1。
　　2.2 不同时期脑梗死患者血浆中sTM及HCY含量变化
　　脑梗死急性期sTM及HCY含量均高于恢复期及对照组，恢复期sTM及HCY与对照组比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。恢复期脑功能损害程度较急性期明显减轻（P < 0.05）。直线相关分析发现，急性期脑梗死患者血浆中sTM及HCY呈正相关（r = 0.78，P < 0.01）。神经功能损害程度与sTM含量呈正相关（r = 0.63，P < 0.01），与HCY含量呈正相关（r = 0.72，P < 0.01）。
　　3 讨论
　　可溶性血栓调节蛋白（sTM）作为一种凝血酶受体，正常情况下，存在于血管内皮细胞膜的表面，是一种具有抗凝活性的糖蛋白，作为蛋白C系统的主要组成部分，TM与凝血酶结合形成T-TM复合物，激活蛋白C系统，抑制凝血酶的促酶活性，阻止血栓形成，其结构、功能发生变化将使凝血与抗凝关系失衡，从而可能导致血栓形成。早期研究报道TM在人类大脑中的毛细血管内皮不表达或表达有限，但目前多数学者认为TM在脑内表达存在选择性，TM mRNA 表达在大脑皮质最高，小脑次之，脑干最低[2]。当血管内皮损伤时sTM大量入血，与活化的PLT结合而抑制活化的PLT的活性，最终导致血栓的形成，有研究发现，血栓调节蛋白是内皮细胞损伤的重要标志[3-4]。有学者研究发现，急性脑梗死后血浆sTM水平增加，提示sTM是急性脑梗死的独立危险因素[5]；同时sTM水平变化与脑梗死后神经功能缺损程度呈正相关[6]，表明sTM含量水平变化特点与急性脑梗死病情变化有着密切内在关系，且随着病情好转，在脑梗死恢复期，血浆中sTM水平也逐渐下降，本研究结果与有关文献相一致[7]。本实验中，脑梗死急性期sTM水平较高，恢复期时明显下降，故临床监测TM水平变化可作为判断脑梗死病情程度的参考指标之一。脑梗死后sTM水平升高及其导致脑损害加重的机制可能为：①急性脑梗死时，血管内皮严重受损，TM从细胞膜中释放入血，导致其血浆水平升高；②急性脑梗死发生后，血液中产生白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等多种炎症细胞因子，其相互诱导和调控制约，影响sTM的水平；③当血管内皮细胞经各种炎症因子作用后，TM活性降低，内皮细胞抗凝活性发生变化，使凝血酶不能与TM结合，PC激活途径受阻，凝血连锁反应调节异常，血流向促凝状态偏移，促进血栓再次形成[6]；④2周后血浆sTM水平明显降低，考虑与内皮细胞受损程度减轻及内皮细胞修复有关。
HCY作为动脉硬化性血管病的独立危险因素之一日益受到重视。Wald等[8]研究表明，血浆HCY浓度每增加5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，HCY降低3 μmol/L，脑卒中风险降低24%。血浆HCY升高引起脑卒中的机制可能为[9]：①HCY进入血浆后发生自氧化，生成HCY二硫化物、HCY混合二硫化物及HCY硫化脂等，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用，同时抑制内皮细胞生长。②血管内皮细胞与高水平HCY长期接触后，其功能失调，抑制 凝血因子V、XII活化调节蛋白和蛋白C活化，使血栓调控因子产生受阻，导致血栓形成。③HCY升高可促使动脉平滑肌细胞增生，加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保护作用，使血管壁增厚，导致闭塞性血管病发生。④HCY引起血管内皮细胞损伤和毒性作用，使前列腺素I2（PGI2）产生减少，TXA2/PGI2比例失调，导致血栓形成。
　　本研究结果显示，脑梗死患者血浆中HCY与sTM水平显著高于正常对照组，且HCY与sTM呈正相关。HCY水平升高原因可能与遗传因素有关：如出现HCY代谢相关酶的基因突变或缺陷，以及维生素B6、维生素B12、叶酸等缺乏的营养因素有关，本实验中，对高HCY血症患者常规给予叶酸片5 mg/d口服，疗程在3个月以上，可能有利于改善脑梗死预后。高HCY血症可通过以下途径致血管内皮损伤而使sTM水平升高[10]：高HCY血症可削弱血管内皮细胞NO的生物活性，导致内皮损伤；HCY自身氧化过程中释放出大量超氧自由基，损伤内皮细胞；HCY能加强低密度脂蛋白的自身氧化，而氧化后的低密度脂蛋白能影响NO的合成和凝血酶调节蛋白活性，导致内皮功能的进一步受损；HCY破坏了机体凝血和纤溶之间的平衡，导致血液流变学异常，血黏度增高同时破坏了血管内皮细胞。
　　总之，血浆sTM及HCY升高与脑梗死密切相关，联合检测sTM及HCY有助于判断脑梗死患者病情的发展及预后，同时为早期干预及治疗提供依据。
　　[参考文献]
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