钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究进

摘要：阿片类药物依赖属于慢性复发性脑病，即个体尽管明白使用阿片类药物会带来明显的问题，还仍然继续使用，自我用药结果导致了耐受增加、戒断症状和冲动性觅药行为。阿片类药物依赖的治疗已成为医学界关注的热点，大量研究证实钙离子通道阻滞剂能够抑制阿片类药物的戒断症状，现将研究现状做以下综述。

关键词: 钙离子通道阻滞剂；阿片类药物；依赖性

1 钙离子通道概述
ca2+在体内的分布是极为不均匀的，主要表现为细胞内外ca2+的分布不均匀和细胞内ca2+分布的不均匀，静息状态下神经元内的ca2+浓度始终维持着10-8～10-7mol/l的动态平衡［1］。多数学者认为细胞内ca2+平衡的破坏是许多外界因素引起神经元生物学功能改变的共同机制［2］。所以细胞内存在着严格的调控机制维持细胞内ca2+浓度的相对稳定。其中ca2+通道是调控的主要靶点。
目前已知的ca2+通道大致分为以下几型［3,4］：①电压门控通道：t型、n型和l型等；②激动剂受体门控ca2+通道：atp、n甲基d天冬氨酸均可与相应受体结合，促进ca2+内流；③机械操纵型ca2+通道：该型仅见于血管内皮细胞；④质膜上分布的钙泵；⑤ip3受体ca2+通道；⑥ryanodine受体ca2+通道(ryanodine，ryr钙通道)。前两型分布在细胞膜上，⑤、⑥两型分布在内质网和肌浆网上面，而④型在细胞中分布广泛。
2 钙离子信号转导通路
细胞膜上ca2+通道被激活后，一方面细胞膜内侧的pip2分解，产生ip3和ip4，并激活ip3受体，引起细胞内钙库的释放；另一方面，配体与受体的结合激活了腺苷酸环化酶(ac)，产生大量的环磷腺苷(camp)，激活磷酸激酶a(pka)使通道蛋白发生磷酸化而开放，这类通道可被配体的竞争性抑制剂所阻。细胞内ca2+浓度的升高，与胞浆蛋白中的钙调素（cam）结合，调节许多酶的活性，甚至激活第三信使（如cfos、cjun等），引起基因转录，诱导蛋白合成，发生相应的细胞生物效应，在神经元内包括神经元生长和长时程记忆等过程。
3 钙离子通道与阿片类药物依赖
研究证实长期使用阿片类药物，细胞内ca2+浓度增加，其可能的作用机制是细胞外ca2+的内流和（或）细胞内钙库的激活，释放钙ca2+入胞浆［5］。阿片类κ受体激动剂 u50488h可使大鼠星形胶质细胞的ca2+内流显著增加，κ受体的选择性阻断剂norbni可抑制这一效应。在无钙的hanks平衡盐缓冲液中，u50488h的效应也能被拮抗。l型电压门控型钙通道的选择性阻断剂硝苯地平 （nifedipine）也能取消u50488h促ca2+内流作用，l型钙通道的选择性激动剂bay k8644能够升高细胞内ca2+浓度的效应也可被硝苯地平完全阻断，这说明l型钙通道是κ阿片受体调控的［6］。κ受体和钙通道耦连的中心环节是兴奋性gs 蛋白，它能够激活二氢吡啶类敏感的钙通道，而且有实验表明κ受体长期兴奋会使星形胶质细胞的gs mrna 数目减少。smart 等［7］在人类成神经细胞瘤 shsy5y细胞中发现阿片类μ受体激动后，不但可以直接兴奋l型钙通道，引起ca2+内流，而且内流的钙可适度增加细胞内第二信使 ip3 的水平，诱发ca2+从细胞内钙库进一步释放。去除细胞外的ca2+或将 sh sy5y细胞用l型钙通道阻断剂硝苯地平处理，μ受体兴奋后细胞内ca2+增加的效应也将消失，说明在shsy5y细胞中μ型阿片受体调节着l型钙通道的开放状态。另有实验证明阿片类药物依赖的机体中ca2+通道的密度增加［8］。因此，阿片受体和ca2+通道之间存在着耦联关系，阿片类可激活g蛋白抑制或促进钙离子的内流。随着阿片类身体依赖性的形成，钙通道的数目增加。
4 钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖
1960年，世界第一个钙离子拮抗剂维拉帕米由kroll制药公司合成。1966年，德国学者首次提出钙离子拮抗剂（calcium antagonist）的概念，此后又称为钙通道阻滞剂，简称ccb。ccb可以与蛋白受体结合，阻滞钙离子内流，或者减慢钙通道的恢复，使细胞内钙离子水平降低而发挥生物学效应。国内外实验［9，10］从整体和离

体水平研究了ccb对阿片类戒断综合征的抑制作用。在小鼠的自然戒断实验中，与吗啡组相比，维拉帕米能显著增加小鼠的体重；硝苯地平可有效抑制体重下降和减少排便量，改善腹泻等戒断症状；地尔硫艹卓可显著减少小鼠的跳跃次数，并可有效抑制前肢颤栗；氟桂嗪可剂量依赖性地抑制纳洛酮催促引起的大鼠体重下降，腹泻发生率也显著下降，但氟桂嗪不减少跳跃次数和眼睑下垂的发生率。豚鼠回肠离体实验中发现纳洛酮催促或洗脱，可产生戒断性收缩，而且这一过程在同一标本上可重复发生，这就不仅为深入研究外周阿片类依赖性的形成提供了简单、有效的实验模型，同时也说明在没有中枢参与的情况下 , 外周可独立地形成依赖 , 而且中枢依赖性的形成机制和外周相似。
5 中药治疗阿片类药物依赖
中医戒毒历史悠久，有其自身的指导理论和治疗原则，在毒品成瘾的病因、病理生理和治疗原则等方面有其独特的认识，尤其在注重整体调节和因人施治等方面具有优势，对戒毒治疗起到了积极的作用。
5.1 复方中药 谭大琦等［11］用“阳光毒瘾消”对吗啡依赖小鼠的实验研究结果表明，该药能减少纳洛酮催促出现的自主活动；第二次催瘾跳跃反应基本消失表明该药不引起阿片类药物身体依赖性，动物已基本脱毒；郑有顺等［12］用加味参附汤治疗大鼠及小鼠戒断综合征，结果表明该药能明显抑制吗啡依赖大鼠及小鼠催促戒断症状。王小平等［13］以可乐定配伍中药扶正剂进行阿片类戒断症状临床观察，结果表明，可乐定与中药扶正剂配伍使用有良好的协同作用。卢慧勤等［14］以清君饮对海洛因依赖大鼠进行戒断治疗，实验结果表明清君饮治疗组大鼠其心、肝、肺、脑、肾等组织细胞变性坏死较少，变性程度较轻，说明清君饮对海洛因依赖大鼠有明显修复机体受损细胞的功效。刘莹等［15］对具有滋补肝肾、解毒、利尿等作用的药物组成的戒得安复方进行实验研究，结果发现该复方可明显升高依赖大鼠戒断后前三天血清和尿液中吗啡含量，由此提示戒得安可加速体内毒品排出体外，并推测这可能是该复方脱毒作用机制之一。
5.2 单剂中药 在药物依赖方面，相对复方中药而言，单剂中药的研究较少。刘忠华等［16］研究了粉防己碱对大鼠吗啡戒断反应的影响。以剂量递增法建立吗啡依赖模型后，用纳洛酮催促戒断，结果发现粉防己碱抑制体重下降的作用最明显，其次为植物神经系统的症状（如腹泻、流涎、流泪等）；三七总皂苷［17］亦能显著抑制纳洛酮催促吗啡依赖大鼠的戒断症状。胡祁生等［18］采用剂量递增方式皮下注射吗啡5 d的大鼠，经过川芎嗪处理后，再用纳洛酮催促，在停用吗啡后不同时间里观察评定戒断症状分值，结果发现川芎嗪明显减轻戒断症状和体重下降，其作用机制可能与阻断细胞钙内流有关

6 展望
综上所述，ca2+通道与阿片类受体存在着耦联关系，ca2+通道阻滞剂不但通过直接阻断ca2+通道影响神经元生物学效应的产生，而且不具成瘾性，在阿片类药物依赖戒断症状的治疗中具有广阔的应用前景。中草药在我国具有上千年的历史，其中不乏具有ca2+通道阻滞作用的药物，对这些中草药的进一步筛选，选出最有效的药物成分，并对其治疗阿片类药物依赖戒断症状的机制进行研究，将有望开发出有本国特色的治疗阿片类药物依赖的新药。
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