抗血小板药——西洛他唑的临床疗效

　　抗血小板药物主要用于预防和治疗动脉血栓形成、急性心肌梗死、PCI、不稳定型心绞痛、脑卒中和短暂性脑缺血等血栓栓塞性疾病。现在抗血小板药物多种，虽然抗血栓作用较为理想，但均有一些副作用而影响患者坚持服药，即达不到较好的预防和治疗目的。阿司匹林胃肠反应大，易出血，且抵抗问题突出;双嘧达莫单独应用作用较弱;噻氯匹定、氯吡格雷可导致粒细胞减少。西洛他唑系磷酸二酯酶抑制剂[1](PDE3)，抗血小板聚集作用强，胃肠反应小，出血风险低，且可舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖，改善血清脂质浓度，是防治血栓栓塞性疾病新的选择。

　　1.概述

　　西洛他唑(Cilostazol CS)，属喹啉类衍生物，基本功能为抗血小板聚集，其名称为(6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑(5′))丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹诺酮，化学式为C20H27N5O2，分子量为369.47，其化学结构详见图1。

　　图1 西洛他唑的化学结构式

　　2.药理作用机制

　　磷酸二酯酶在血小板和血管平滑肌有很强的表达，它使得cAMP反应通路上主要的限速反应得以进行，CS属Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂，它通过选择性抑制血小板细胞及血管平滑肌细胞内的磷酸二酯酶(PDE3)的活性，阻碍cAMP降解，导致cAMP浓度在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞[2]。CS还抑制血栓素(TXA2)引起的血小板聚集，可使β-血栓球蛋白(β-TG，血小板特异蛋白)，血小板第4因子(PF-4)的浓度显著下降，使聚集块解离。

　　3.药动学

　　口服在肠内吸收，单次口服100mg，约3小时血药浓度达到峰值(736.9μg/L)，血清半衰期t1/2呈二相性，a相为2.2小时，b相为18.0小时，血浆蛋白结合率为95%～98%，高脂饮食可以增加吸收，使血药浓度增加约90%，相对生物利用度增加25%。CS经肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关(主要是3A4)，主要代谢产物为环氧化物和环羟化物，经肾及粪便排出，部分自胆汁排泄。

　　4.临床效果

　　黄一宁[3]等通过随机双盲对照研究，比较CS与阿司匹林抗血小板及预防脑梗死的效果，研究观察了720例患者，随机分为CS组和阿司匹林组(各360例)，随访观察12～16月，结果发现，在使用阿司匹林的患者中，发生脑梗死20例，其中1/3是脑出血(7例)，而CS组12例出现脑梗死，只有1例脑出血，两组相比，脑出血事件有显著性差异(P=0.034)。研究表明CS预防脑梗死的效果与阿司匹林相似，脑出血风险明显降低，安全性更好。

　　刘昱圻[4]等用CS、阿司匹林对45例冠心病合并糖尿病患者血小板聚集活性的影响进行对比研究，测定血小板聚集活性，血浆血栓素(TX)B2、6-K-前列腺素(PG)F1a和髓过氧化物酶(MPO)水平，结果CS组血小板聚集活性、TXB2和MPO水平低于阿司匹林组,而6-K-PGF水平高于阿司匹林组。该研究发现，对于2型糖尿病(T2DM)、冠心病合并糖尿病患者CS较阿司匹林可以更有效地抑制血小板聚集。

　　张妍[5]等对阿司匹林抵抗(aspirin resistance AR)患者服用CS， 63例AR患者治疗前血小板聚集率平均值80%±8%,斜率73±16，服CS 50mg 2次/d组，1d后血小板聚集率46%,斜率47,前后比较差异有统计学意义(P<0.01),服用后1个月血小板聚集率43%±16%,斜率47±13,前后比较差异有统计学意义(P<0.01)。CS经口服给药后在肠内吸收较快,给药3h达到最高的血药浓度,其最大抗血小板作用发生在服药1d内，且未发现有出血倾向、头痛、过敏、严重肝肾功能不良反应。提示对心、脑血管疾病患者,当发现AR现象时，可以考虑加用或改为西洛他唑口服抗血小板治疗。

　　印小红[6]等对糖尿病末梢循环障碍和脂质异常患者使用CS治疗，选取伴有末梢循环障碍自觉症状(上下肢体麻木、肢冷、肢体疼痛、知觉麻木)和血脂异常的T2DM患者41例，随机分为用药组和对照组，CS 100mg/d，用药12周，末梢循环障碍症状明显改善，总有效率为85.7%，双下肢麻木及肢冷改善最明显。血清总胆固醇、甘油三脂及Apo-B在给药后6周即显著降低(P<0.05)， HDL-c显著上升(P<0.05)，

　　但LDL-c控制不理想(P>0.05)。张学思[7]等通过对伴下肢动脉病变(PAD)的54例T2DM患者口服CS治疗3个月后,下肢疼痛明显好转,无痛行走距离和最大行走距离显著增加, 踝肱指数增加,纤维蛋白原与血小板聚集率降低，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇降低。提示CS可通过抑制血小板聚集，扩张血管平滑肌，调解血脂等途径改善糖尿病下肢血管病变患者早期症状,延缓糖尿病足溃疡及坏疽的发生,适宜T2DM患者PAD的早期干预治疗。

　　5.结语

　　综上所述，CS是具有明显抗血小板作用的选择性磷酸二酯酶抑制剂, 是血栓栓塞性疾病患者选择用药之一，具有强化抗血小板效应以及稳定内皮功能的作用 [8,9]，是比阿司匹林更强且出血风险较小的抗血小板药，可以起到与氯吡格雷相近的临床疗效,且不增加药物不良反应[10],而且CS的价格远远低于氯吡格雷。CS还可以调节血脂水平,扩张动脉血管，稳定斑块[6]。最常见的不良反应是头痛,其他的有心悸、心动过速、腹泻、头晕等，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　1 Kohda N,Tani T,Nakayama S, et al. Effect of cilostazol,a phosphodiesterase 3 inhibitor,on experimental thrombosis in the porcine carotid artery[J].ThrombRes,1999,96:261-268.

　　2 Sorkin EM, Markham azol[J]. Drugs Aging,1999,14(1):63.

　　3 黄一宁,等. 西洛他唑作为阿司匹林以外的另一个抗血小板药：随机双盲多中心预试验[J].柳叶刀·神经病学杂志(Lancet Neurology)，2008,7:494.

　　4 刘昱圻,王绍军,田萌男,等.阿司匹林和西洛他唑对冠心病合并糖尿病患者血小板聚集活性的影响[J].心血管康复医学杂志，2007,16(5):192-496.

　　5 张妍,周玉杰,马长生,等.西洛他唑对阿司匹林抵抗现象干预的研究[J].中华医学杂志,2005,85(40):2850-2851.

　　6 印小红,李 莎,刘蔓莉,等.西洛他唑对2型糖尿病末梢循环障碍及血脂异常的临床疗效观察[J].四川医学,2002,23(12):1321-1322.

　　7 张学思,张应贵,等.西洛他唑对2型糖尿病下肢动脉病变的早期干预治疗[J].中国热带医学，2007,7(8):1323-1324.

　　8 王哲,赵家军,高聆,等.西洛他唑对糖尿病大鼠黏附分子的影响[J].中华医学杂志,2002,82(11):729-731.

　　9 王守力,韩雅玲,荆全民,等.西洛他唑对冠状动脉小血管病变支架术后再狭窄影响的前瞻性研究[J].中华心血管病杂志,2004,10(32):357.

　　10 尹刚,李越凡,史春雷,等. 西洛他唑对不稳定型心绞痛患者hs-CRP、Ps的应用研究[J]. 河北医学,2006,12(10):976-978.