HPV引发宫颈癌的机制的问题和策略

　宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌，在全球女性恶性肿瘤中占第二位[1]。严重威胁广大妇女的身心健康[2]。研究表明宫颈病变的主要病因是人乳头状瘤病毒（human　papillomavirus，HPV）感染[3]。全世界每年大约有23万女性死于宫颈癌。近年来由于HPV和细胞学筛查的应用，降低了宫颈癌的发病率[4]。在宫颈癌的防治上早期发现HPV感染，早期分型，早期干预治疗具有重要意义[5]。本文就HPV病毒在宫颈癌中的发病机制进行了系统地分析和综述。
　　1　宫颈癌
　　子宫颈癌是指发生在子宫阴道部及宫颈管的恶性肿瘤，是女性常见的恶性肿瘤之一，它是迄今为止唯一找出致病原因的癌症。宫颈癌是由HPV引起的。
　　2　HPV
　　高危型HPV感染是引起宫颈上皮肉瘤样病变（CIN）和宫颈鳞癌的主要原因[6]。HPV是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒，人类是HPV　的唯一宿主，具有高度的宿主特异亲和力[7]。HPV是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。随着性病中尖锐湿疣的发病率急速上升和宫颈癌、肛门癌等的增多，HPV感染越来越引起人们的关注。目前已分离出130多种，不同的型别引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为：　①皮肤低危型；②皮肤高危型；③黏膜低危型；④黏膜高危型。
　　3　HPV在宫颈癌中的作用
　　3.1　宫颈癌和HPV的关系
　　WHO肿瘤诊断标准中指出：宫颈癌的必备条件是HR-HPV慢性感染。在全世界范围内，几乎所有的宫颈癌病例都可检测到HR-HPV基因[4]。有研究显示目前已发现的超过100个HPV亚型中大约有40个与生殖道病变有关[8]。99.7%的宫颈癌患者可检测到高危型HPVDNA[9]，宫颈癌的必备条件是持续高危HPV感染引起CIN病变持续和进展，从而导致癌症的发生[10]。病毒基因蛋白的相互作用与病毒持续感染有直接的关系[11]。宫颈病变是最常见的妇科疾病，宫颈病变进展为宫颈癌与持续的HPV感染密切相关，可见宫颈癌的主要发病原因是HPV感染[12]。挖空细胞是感染了HPV的宫颈上皮的特征性细胞，在巴氏涂片以及活组织病理学方面极其重要，是诊断宫颈癌或HPV感染的重要依据[13]。
　　3.2　宫颈癌与不同分型的HPV
　　不同分型的HPV感染有地域差异性，例如亚洲常见58、52型4J，全世界中HPV16、18型感染率最高。本研究中高危型HPV感染率的前3位为16、18、33型，而低危型由高到低依次为6、11、42型[14]。研究表明不同分型的HPV致癌率不同，当高危型HPV持续感染时才会导致宫颈病变。
　　3.3　HPV的作用机制
　　有学者指出，HPV感染建立在鳞状上皮细胞损伤，表皮防护缺失的基础上，而同时HPV感染又阻碍了鳞状上皮细胞的修复，引起恶性循环[15]。经过大量流行病学和病毒学研究，CIN、宫颈鳞癌发病与HPV感染有密切关系，高危型HPV持续感染可引起宫颈CIN和宫颈鳞癌。HPV感染经过漫长的过程发展为宫颈癌（宫颈不典型增生→原位癌→早期浸润癌→宫颈癌），CIN分级反映了HPV感染后宫颈黏膜逐渐演变为浸润性鳞癌的过程。E2基因存在于HPV病毒基因上，其表达的蛋白E2蛋白是一种特殊的DNA结合蛋白，它抑制病毒感染细胞从而抑制病毒周期，进一步抑制了病毒DNA的复制，促进了基因维护，使病毒转录降低[16]。正常情况下，E2蛋白起到抑制HPV16，P97或HPV18　P105的启动子的作用，减少了病毒基因E6或E7的转录，从而下调E6或E7的表达，促进了正常细胞的衰老死亡[17]。当E2基因断裂时，病毒蛋白E2表达下降，丧失了对E6，E7基因的抑制，病毒基因E6、E7过表达，E6，E7蛋白产生过多，刺激细胞，使其复制，随着复制的逐渐增多，宫颈病变持续加重，最终恶变。因此常将E2开放阅读框架的断裂作为HPV病毒整合到宫颈癌宿主细胞的重要标志[18]。有研究表明，在HPV表面有构象抗原L1、L2，它们在接近表层的上皮细胞中表达。可以保护病毒不被破坏，并有文章证实，在宫颈癌组织中HPV病毒的L1壳蛋白高表达，预示着L1壳蛋白的存在意味着进展性的病变，而缺失则是与HPV相关的病变恶化的分子学基础之一[19]。HPV　DNA基因组的结构功能及它们之间的相互作用对宫颈病变的发生、发展起着很重要的作用。临床上，为了对宫颈癌病变的疗效及宫颈病变的转归进行预测及评估，就必须检测HPV基因的蛋白表达产物，从而更好地的指导治疗和了解预后。综上所述，可见宫颈病变和宫颈癌产生的必要条件是高危型的人乳头瘤病毒感染，并且感染要是持续的，鉴于病变的发生需要一个持续的过程，我们可以抓住这个漫长的进展阶段进行有效地筛查和及时的处理，并在这个过程中对宫颈病变进行有效地治疗，从而阻止宫颈病变的进一步发展[20，21]。目前已知的筛查的主要方法是细胞学涂片，必要时可以做HPV的检测。这两种方法对于预防和早期发现官颈癌、并进一步降低官颈癌死亡率非常重要[22]，而HR-HPV的追踪检测则是治疗宫颈病变防止进一步发展成癌变的一种非常重要的目标性检测，有极重要的临床意义。
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