小剂量糖皮质激素对皮质醇不足的慢性阻塞性肺

　危重症疾病相关性皮质醇不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI）是指危重症疾病导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能不足和组织系统性炎症相关性糖皮质激素抵抗，可出现循环障碍、炎症反应扩散以及代谢异常[1]。对于败血症休克和早期严重急性呼吸窘迫综合征患者糖皮质激素治疗明显改善了患者血压状况，也使近期病死率下降30%[2-3]。曾经使用全身糖皮质激素的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，有将近50%出现了糖皮质激素反应下降[4]，但慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者合并CIRCI的患病率尚不清楚，并且采用糖皮质激素激素治疗是否获益亦尚未阐明。本研究调查重症医学科AECOPD患者合并CIRCI的患病率情况以及观察糖皮质激素激素治疗对合并CIRCI的AECOPD患者的疗效。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2010年1月1日至2012年12月31日入住湘潭市中心医院重症医学科患者，经过医院医学伦理委员会批准，并签署知情同意书。入选标准：①年龄35岁以上；②符合AECOPD标准；③符合CIRCI诊断标准[1，5]：随机总皮质醇小于10 μg/dL或刺激后总皮质醇增加小于9 μg/dL。排除标准：①哺乳期妇女和妊娠妇女；②肝硬化和肾病综合征等明显低蛋白血症（血白蛋白<25 g/L）；③明确的原发性或继发性肾上腺功能不全；④自身免疫性疾病或正在使用免疫抑制剂；⑤柯兴氏病；⑥活动性结核和活动性肝炎。
　　1.2 研究方法
　　将符合AECOPD诊断标准的患者在入住重症医学科12 h内行促肾上腺皮质激素刺激试验，静脉注射促肾上腺皮质激素 250 μg（上海第一生化药业有限公司），检测注射前、注射后30 min和60 min血浆皮质醇水平（化学发光微粒子免疫检测法，美国雅培）。如果随机总皮质醇小于10 μg/dL或刺激后总皮质醇增加小于9 μg/dL，则诊断为CIRCI，再将合并CIRCI的AECOPD患者按照随机数字表随机分为治疗组和对照组，治疗组患者予以静脉注射氢化可的松50 mg（上海现代哈森药业有限公司），每日3次，持续7 d；对照组予以等量生理盐水。治疗组和对照组均不用其他任何剂型的糖皮质激素。其余治疗按照临床规范进行。
　　1.3 观察指标
　　⑴主要研究终点是28 d病死率，次要研究终点包括非休克时间、入住重症监护单元（ICU）时间以及非机械通气时间；⑵临床一般资料评估：记录患者人口学资料、诊断、AECOPD患者CIRCI的发生率以及休克率；⑶病情危重程度评估：入组时以及治疗7 d后评估急性生理学与慢性健康状况评分（APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（CPIS）和慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘生理评分（CAPS）；⑷感染和炎症指标：观察入组时以及治疗7 d后白介素6（IL-6，ELISA法，美国Rapidbio公司）、肿瘤坏死因子α（TNF-α，ELISA法，美国Rapidbio公司）、C反应蛋白（CRP，免疫比浊法，德国罗氏）和降钙素原（PCT，免疫荧光检测法，法国梅里埃）的变化；⑸入组时以及治疗7 d后评估动脉血气分析（德国西门子BAYER-248血气分析仪），观察动脉血pH值、PaO2、PaCO2、碱剩余（BE）等的变化。
　　1.4 安全性评估
　　评估患者是否发生二重感染、胃肠道出血、高血糖、高钠血症、脑卒中、急性心肌梗死和精神异常等不良反应。
　　1.5 统计学方法
　　使用SPSS 18.0数据包进行分析。数据用均数±标准差（x±s）或中位数（P25，P75）表示，两组间比较使用成组t检验或非参数检验。两组间率的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 AECOPD合并CIRCI与未合并CIRCI临床资料比较
　　385例AECOPD患者进行促肾上腺皮质激素刺激试验，63例诊断为CIRCI，患病率为16.4%，年龄为（72.3±16.8）岁，322例未达到CIRCI诊断标准，年龄为（58.2±18.9）岁，与合并CIRCI组比较差异具有统计学意义（P<0.01）。合并CIRCI的AECOPD患者休克有15例，休克的患病率为23.8%；未合并CIRCI的AECOPD患者休克有28例，休克的患病率为8.7%，两组比较差异具有统计学意义（P<0.01）。与未合并CIRCI比较，合并CIRCI的AECOPD患者有更低的PaO2和更高的血乳酸浓度，其差异具有统计学意义（P<0.01）。而动脉血pH值、PaCO2、碱剩余（BE）、白细胞、血小板、IL-6、TNF-α、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分、CPIS评分和CAPS评分两组比较，差异无统计学意义，见表1。
　　2.3 氢化可的松对AECOPD合并CIRCI患者病情的影响
　　经过1周的氢化可的松治疗后，治疗组患者28 d休克发生率8/32，低于对照组的11/31，但是差异无统计学意义（P>0.05）。同样，入住ICU时间以及28 d非机械通气时间两组的差异无统计学意义（P>0.05）。但是[第一论文网专业提供论文写作和写作论文服务，欢迎您的光临]，治疗组患者28 d非休克时间为（25.8±4.1） d，明显长于对照组（18.2±9.5） d，其差异具有统计学意义（P<0.05）。另外，两组治疗1周后APACHE Ⅱ评分、CPIS评分和CAPS评分方面均下降，差异均有统计学意义（P<0.05），但是治疗后两组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。动脉血pH值、PaO2、PaCO2、碱剩余（BE）等血气分析治疗两组之间差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
　2.4 氢化可的松对AECOPD合并CIRCI患者炎症和感染指标的影响
　　对照组和治疗组住院治疗7 d后，CRP水平均下降，对照组（13.2±5.5） mg/L vs.（8.3±3.1） mg/L，治疗组（13.5±5.9） mg/L vs.（5.1±2.3） mg/L，其差异具有统计学意义（P<0.01），并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义（P<0.01）。TNF-α水平下降，对照组（26.1±16.2）μg/L vs.（17.5±11.7） μg/L，治疗组（25.0±14.8） μg/L vs.（10.4±7.8） μg/L，其差异具有统计学意义（P<0.05或0.01），并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义（P<0.01）。IL-6水平下降，对照组（13.7±7.5） μg/L vs.（11.4±5.6） μg/L，治疗组（13.1±6.9） μg/L vs.（8.3±3.2）μg/L，仅治疗组前后差异具有统计学意义（P<0.05）；PCT亦明显下降[对照组：3.88（0.25， 8.5） μg/L vs. 2.03（0.15，

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5.1） μg/L，治疗组：3.77（0.21， 8.0） μg/L vs. 1.26（0.10， 3.2） μg/L]，其差异具有统计学意义（P<0.01），并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义（P<0.01），见表2。
　　2.5 不良反应
　　两组患者中各有3例患者诊断为应激性溃疡，予以制酸、护胃、禁食等处理，均恢复正常。未出现呼吸机相关性肺炎，未出现精神症状。两组患者治疗7 d后，血糖和电解质差异无统计学意义。
　　3 讨论
　　既往认为肾上腺皮质功能不全非常罕见，但是，近年来其发病率有增加趋势，中国台湾地区住院患者的肾上腺皮质功能不全的年发病率从1996至2008年增加约1.5倍[6]。在重症患者中，肾上腺功能不全的患病率较高，其中在败血症休克中肾上腺功能不全患病率高达60%，总体来说，重症患者肾上腺功能不全的患病率约10%～20%[1]。对于AECOPD患者肾上腺皮质功能不全的患病率未见报道，仅中国台湾地区住院患者调查发现有4.5%的COPD患者合并有肾上腺皮质功能不全[6]。在本研究中发现入住重症医学科的AECOPD患者中合并CIRCI达16.4%。导致CIRCI发病增加的原因可能是多方面的，可能包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、糖皮质激素抵抗和慢性缺氧等。2周全身性糖皮质激素应用于部分AECOPD患者[7]，既往认为，短期（14 d）内的全身性糖皮质激素给药是安全的，对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响可以忽略[8]。但其实仅糖皮质激素治疗1 d后，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能已经被抑制，在糖皮质激素撤退后，抑制作用持续数天至3周不等[4]。COPD患者反复多次使用静脉糖皮质激素或长期使用吸入型糖皮质激素可能会对肾上腺皮质造成进一步的或长期的抑制作用。一些慢性炎症性疾病，如COPD和严重的哮喘等，常常表现为组织糖皮质激素抵抗。COPD患者出现急性炎症如肺炎时，也同样存在组织糖皮质激素抵抗[1]。此外，COPD患者慢性长期的缺氧以及高黏状态可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴中任何一个器官的功能。这些因素均可能是发生危重症疾病相关性皮质醇不足的高危因素，当COPD患者出现急性发作时就可能出现相对性肾上腺皮质功能不全。因此正如在本研究中，AECOPD患者出现肾上腺皮质功能不全比较常见，并使休克发生率增加以及氧饱和度降低，因此在临床工作中应该引起足够的重视。
　　危重症疾病[第一论文网专业提供论文写作和写作论文服务，欢迎您的光临]相关性皮质醇不足是否需要糖皮质激素治疗尚存在一定争议。在早期的研究中，使用药理剂量的氢化可的松对败血症休克患者不仅无益反而还有害处。研究发现减少剂量后（200～300 mg/d）对伴有相对性肾上腺皮质功能不全的患者还是有益的[2，9]。对伴有相对性肾上腺皮质功能不全并气管插管的重症患者，使用氢化可的松能明显增加呼吸机成功脱离率，但是对住院时间和院内病死率没有影响[10]。一项随机双盲安慰剂对照研究（CORTICUS研究）发现糖皮质激素改善血压状况，但对病死率没有影响[11]。法国多中心研究发现糖皮质激素能使伴有CIRCI的败血症休克患者28 d的病死率下降30%[2]。此外，初步的资料显示糖皮质激素治疗对早期ARDS、重症社区获得性肺炎、肝衰竭、胰腺炎和心肺旁路手术后患者也有一定的获益[1，12]，对于其他类型的危重症患者如伴有CIRCI的AECOPD是否获益未见报道，值得进一步研究。本研究发现小剂量的糖皮质激素能够改善伴有CIRCI的AECOPD患者预后，表现为治疗组患者28 d生存时间长于对照组。此外，糖皮质激素治疗还能改善伴有CIRCI的AECOPD患者28 d非休克时间，其主要的原因可能在于糖皮质激素能增强血管活性和儿茶酚胺的反应性。尽管对于伴有CIRCI的AECOPD患者糖皮质激素治疗尚在探索阶段，但是从上述多项研究和本研究结果提示糖皮质激素治疗的益处。
　　COPD是一种慢性非特异性炎症性疾病，表现为炎症介质IL-8、IL-6和TNF-α的升高，在急性加重期时会更明显[13]。感染是COPD患者加重最主要和最常见的原因，合并有肾上腺皮质功能不全时会出现炎症失控以及感染播散。糖皮质激素有抗炎作用，包括抑制细胞因子产生、阻止炎症细胞从循环向组织迁移[14-15]。早期甲泼尼龙治疗能降低早期ARDS患者炎症因子水平[16]，同样，本研究发现糖皮质激素治疗对IL-6、TNF-α、CRP和PCT等炎症和感染指标有更强的抑制作用。说明了小剂量糖皮质激素治疗对合并有肾上腺皮质功能不全的AECOPD患者不会导致感染恶化，反而更有利于感染的控制以及有利于炎症的抑制。这是否也[第一论文网专业提供论文写作和写作论文服务，欢迎您的光临]是糖皮质激素治疗组休克时间更短以及生存时间更长的原因值得今后深入的研究。
　总之，AECOPD患者的CIRCI患病率较高，小剂量糖皮质激素对合并CIRCI的AECOPD患者可以促进血液动力学稳定和炎症感染控制以及降低病死率。
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