血清脂联素、瘦素和抵抗素与急性髓系白血病的

摘　要：目的：研究急性髓系白血病（AML）初诊和化疗过程中血清脂联素、瘦素和抵抗素水平的变化。方法：选取35例接受相同的化疗方案的AML患者，选取50例健康成年人作为对照组。用双抗体夹心ABC-ELISA法测定治疗过程中血清中的的脂联素、瘦素和抵抗素水平的变化，同时测定血清中的乳酸脱氢酶（LDH）浓度。结果：初诊时患者血清中的脂联素和抵抗素水平明显低于正常对照组（P＜0.001），而瘦素表达差异无统计学意义（P=0.368）。经过化疗后，AML患者血清中的脂联素和抵抗素水平呈现明显上升的趋势（P＜0.001），瘦素仍差异无统计学意义（P=0.849）。相关性分析显示治疗过程中的脂联素和抵抗素水平与LDH呈现明显的负相关（分别为r=-0.539，P=0.005和r=-0.587，P=0.005）。结论：AML初诊时血清中的脂联素和抵抗素水平明显降低，而且这两种脂肪素的水平随着AML治疗的进展逐渐趋于正常。不过血清中的瘦素却没有表现出与AML的相关性。

关键词：脂联素；瘦素；抵抗素；急性髓系白血病
    脂肪细胞可以作为一种内分泌器官分泌各种脂肪素，包括脂联素、瘦素和抵抗素，临床研究证实循环系统的脂联素、瘦素和抵抗素浓度与子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌与结肠癌等恶性肿瘤的发病有明显的相关性，不过目前对于脂肪素与血液恶性肿瘤的相关性研究较少^[1-2]。文章探讨初诊急性髓系白血病（AML）患者血清中的脂联素、瘦素和抵抗素的表达情况，研究在AML治疗的不同阶段血清脂联素、瘦素和抵抗素水平的变化，探讨相应血清脂肪素能否成为AML的独立预后因素。

1 资料与方法

1.1  一般资料：病例采集来自于2005年7月～2010年7月在中国医科大学附属盛京医院和辽宁省人民医院住院有完整初诊资料的AML患者35例，其中男15例，女20例，平均年龄（54.3±13.6）岁。入选病例均接受了常规诱导缓解方案即蒽环（包括IDA、DNR）联合标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）（ 3+7方案）进行化疗，设为AML组。对照组在中国医科大学附属盛京医院体检中心随机选择各项指标正常的健康人50例，其中男25例，女25例，平均年龄（53.2±19.5）岁。

1.2  血清采集：AML组的血清采集分为4个时间点：①最关键的是选择首诊的患者，设为D₁；②在诱导缓解期结束、首次巩固维持治疗之前，设为D₂；③维持治疗后半年和1年分别设为D₃、D₄。入选病例均包括上述4个时间点，中途死亡及更换化疗药物的的病例被排斥在外。

    所有的血清标本均采自清晨空腹，研究对象采血前均至少休息30 min，采血后以2 000 r/min离心10 min后置于－80℃冰箱保存。另外所有患者在每个时间点均采用速率法测定乳酸脱氢酶（LDH）。所有样本采用双抗体夹心ABC-ELISA法，测定脂联素、瘦素和抵抗素。

1.3  统计学处理：用t检验来评估AML组和对照组的差异，用ANOVA来分析肿瘤组组内的差异，相关性研究采用Spearman相关分析。统计采用SPSS19.0软件，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

    AML首诊时，血清中的脂联素、抵抗素水平明显低于正常对照组[分别为（4.71±1.91）ng/ml与（8.56±2.93）ng/ml，（105.17±35.49）pg/ml与（155.11±26.63）pg/ml]，而血清瘦素水平与对照组差异无统计学意义[（32.16±18.05）ng/ml与（29.53±8.43）ng/ml]。患者首诊时的LDH要明显高于正常对照组[（854.62±264.86）U/L与（165.36±36.23）U/L]。

    经过化疗后，脂联素水平呈现明显的上升趋势，在维持治疗后1年，血清脂联素水平已经接近正常对照组水平（P=0.295）。瘦素水平的变化却与治疗关系却不明显，差异无统计学意义（P=0.849），在维持治疗后1年，即D₄时间点，瘦素水平与正常对照组差异无统计学意义（P=0.069）。至于抵抗素，经过化疗后，出现与脂联素相同的变化，即也逐渐趋于正常，在维持治疗后1年，也接近了正常对照组的水准（P=0.096）。详见表1。

表1  治疗过程中脂肪素水平的变化（）

    LDH随着治疗的进展呈现下降的趋势，相关性分析显示脂联素水平与LDH呈现明显的负相关（r=-0.539，P=0.005），瘦素则与LDH的变化则无明显相关性（r=0.192，P=0.281），抵抗素与脂联素同样呈现出与LDH的负相关（r=-0.587，P=0.005）。

3 讨论

3.1  脂联素与AML：DiMascio在对造血干细胞（HSC）的研究中发现，脂联素能够影响HSC的增殖，另外无论是离体的HSC增殖还是在体的再造血过程都离不开脂联素通路的表达^[3]。本研究中发现，AML初诊患者血清中的脂联素水平明显降低，且随着化疗进程的进展，血清中的脂联素水平呈现明显上升的趋势，而且这种上升趋势与肿瘤细胞负荷呈明显的负相关。目前关于脂联素与AML的相关性研究还很少，只有Petridou等对儿童白血病的研究得到与我们相似的结果，Petridou研究201例白血病的儿童的血浆脂联素水平，结果发现脂联素和急性粒细胞白血病成负相关（OR=0.56），与急性淋巴细胞白血病没有明显关系，说明了脂联素可以抑制骨髓增生，在儿童急性粒细胞白血病的发病中起到关键作用，不过该研究没有进一步研究治疗过程中的血清脂联素水平的变化^[4]。

3.2  瘦素与AML：瘦素是一个16 kDa的细胞因子，主要调节哺乳动物的食物摄入和能量消耗。Iversen等将AML细胞移植给Brown Norway小鼠建立了AML小鼠模型，给与瘦素受体的中和抗体治疗3周后，结果显示微血管形成明显减少，并且骨髓中自血病细胞也明显减少，AML小鼠的生存期较对照组延长^[5]；但瘦素受体的中和抗体对瘦素受体缺陷型AML小鼠（fa/fa鼠建立的AML小鼠模型）却没有作用，表明阻断瘦素受体的结合能够通过抑制微血管的形成而抑制白血病细胞的增殖。不过瘦素受体在体外对AML细胞的增殖并无影响。本研究中，并未得到瘦素与AML的相关性。首先，在初诊的AML患者中，血清瘦素水平虽然也较对照组稍高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；另外，血清瘦素水平随着化疗的进展，并没有呈现趋势明显的变化，与LDH水平的变化也无明显的相关性，即血清中的瘦素水平与白血病细胞负荷没有明显的相关。目前关于瘦素与AML的相关性研究也一直有争议，这可能与血清中的瘦素水平更容易受更多因素的影响有关，例如年龄、性别、BMI、种族、地区以及营养状态等，尤其对于AML，60岁这个年龄分界对其预后疗效都有着显著地影响。目前也只有Yilmaz的研究中对年龄进行了详细的分组，其结论还是血清瘦素在化疗前后与正常对照组差异无统计学意义（P＞0.05），不过该研究与其他同样存在一个问题，即样本量较少。

3.3  抵抗素与AML：抵抗素是在2001年研究抗糖尿病新药噻唑烷二酮的作用机制时发现的一种激素^[6]。抵抗素与肿瘤相关性的研究较少，至于抵抗素在血液肿瘤的研究中则更少，在一项研究中发现淋巴瘤患者血清中的抵抗素水平明显升高，研究中对21例淋巴瘤和25例健康人进行对照研究，发现淋巴瘤中的抵抗素水平要明显高于正常对照组。

    本研究中，得到了与脂联素类似的结果。首先，AML初诊患者血清中的抵抗素水平明显降低，且与HOMA-IR呈显著地负相关。随着化疗进程的进展，血清中的抵抗素水平同样呈现明显上升的趋势，而且这种上升趋势也与白细胞负荷呈明显的负相关。即在AML初诊断时，血清抵抗素明显降低，在化疗的维持期，随着白血病细胞的清除，血清抵抗素水平也逐渐趋于正常。由于目前认为抵抗素是一种与TNF-α、IL-6和CRP密切相关的炎性因子，而AML的骨髓中炎性因子的过量表达，抵抗素似乎也应该升高，而我们的研究却得到恰好相反的结果，这也可能是由于代偿反应引起的。

4 参考文献

[1] Calabro P,Yeh y,inflammation,and vascular disease:the role of the adipose tissue as an endocrine organ[J].Subcell Biochem,2007,42(1):63.

[2] Hardwick JC,Van Den Brink GR,Offerhaus GJ,et is a growth factor for colonic epithelial cells[J].Gastroenterology,2001,121(1):79.

[3] Dimascio L,Voermans C,Uqoezwa M,et fication of adiponectin as a novel hemopoietic stem cell growth factor[J].J Immunol,2007,178(6):351.

[4] Petridou E,Mantzoros CS,Dessypris N,et ectin in relation to childhood myeloblastic leukemia[J].Br J Cancer,2006,94(1):156.

[5] Sakhinia E,Farahangpour M,Tholouli E,et ison of gene-expression profiles in parallel bone marrow and peripheral blood samples in acute myeloid leukaemia by real-time polymerase chain reaction[J].J Clin Pathol,2006,59(10):1059.