抢救中的药物过敏性休克病例的研究

　　药源性过敏性休克是药物及其代谢产物作为抗原或者半抗原进入过敏性体质患者机体后，抗体与抗原结合释放生物活性物导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降到休克水平。大部分药物过敏性休克的本质主要是由于IgE 型免疫球蛋白的同型、亲细胞性抗体的介入引起的一种免疫学反应，过敏性休克患者经过及时抢救和治疗绝大多数不会留下躯体上的后遗症，但对于严重、特别是有濒死经历的患者会产生严重的心理创伤，同时也会增加患者的治疗成本。

　　《药品不良反应报告和监测管理办法》第 32 条规定，医疗机构应该经常对本单位生产、经营、使用的药品发生的不良反应(ADR)进行分析、评价，并采取措施减少和防止 ADR 的重复发生，医院药师及时分析 ADR 病例，协助医疗团队参与严重 ADR 的评价、治疗、抢救等，将有价值的 ADR 信息通报给临床医务人员并提出药物警戒建议是药师参与临床的有效途径之一，过敏性休克突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命，为严重的药品不良反应，本文对近年来发生在我院或发生在院外来我院抢救治疗的过敏性休克病例进行回顾性分析，总结其发生、发展的特点，为临床安全用药提供参考。

　　1 数据来源与方法

　　检索我院药品不良反应报告数据库和医院电子病历管理系统，以不良反应名称、诊断名称“过敏性休克”为检索词进行数据检索，建立数据库，对符合要求的报告和病例年龄、性别、涉及过敏药物、发生休克的时间、血压的变化、抢救治疗等情况进行信息的回顾性汇总分析。

　　2 统计结果

　　在 2007～2013 年共检索有效结果 54 条，逐一查阅原始不良反应报告和病历，其中 3 例未明确告知致敏药物，予以剔除，对其余 51 例药源性过敏性休克具体情况进行分析与评价，具体结果如下：

　　2.1 患者一般情况 51 例患者中门诊病例 20 例，住院病例 31例，男性 25 例，女性 26 例，年龄从 4 岁到 93 岁不等，其中<20岁 12 例，60 岁以上 5 例，其余 34 例在 20～60 岁之间。

　　2.2 涉及致敏药物：以抗菌药物为主，占总数的 21.6%，抗菌药物中以 β-内酰胺类抗生素为主，占抗菌药物的 76.9%，占总数的58.8%，涉及药物前 3 位为头孢菌素类、青霉素类、氟喹诺酮类，头孢菌素类以头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠的复方制剂为主。

　　2.3 给药方式 51 例患者中 46 例为静脉给药方式，2 例为肌内给药，皮下注射、口服、外用各 1 例。

　　2.4 给药后发生休克的时间：16 例发生在给药 1min 内，占总数的 31.4%，最短的仅仅数秒就发生，48 例发生在给药半小时以内，占总数的 94%。

　　2.5 血压变化情况与临床表现：除 8 例患者未明确告知休克时的血压外，其他患者有血压不同程度的下降，7 例患者意识丧失，呼吸心跳骤停，血压测不出。临床表现主要为：①皮肤黏膜系统表现：潮红、瘙痒、各种皮疹，血管神经性水肿、鼻眼咽喉黏膜充血水肿等;②呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等;③心血管系统表现：血压迅速下降，收缩压降至90mmHg 以下;心悸、出汗、面色苍白，四肢厥冷、脉搏细弱、晕厥等;④神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷、口唇、舌部及四肢末梢麻木感等;⑤消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等。

　　2.6 患者住院情况：31 例住院患者中 27 例为院外用药引起过敏性休克来我院抢救或者治疗，4 例涉及住院期间使用硫普罗宁、替尼泊苷注射液、注射用重组人白细胞介素-11 引起过敏性休克，其导致的住院天数并不明确，1 例患者抢救完成后自动要求出院，其余患者住院天数 2～16d 不等。

　　2.7 治疗转归：51 例患者经过吸氧，严密监测血压、脉搏、呼吸、神志及心电图;抗休克的血管活性药、肾上腺皮质激素药、抗组胺药物、葡萄糖酸钙等药物;补充血容量;纠正酸中毒等对症治疗，50 例抢救成功，1 例死亡。

　　3 分 析

　　3.1 从性别和年龄看，男女比例、各个年龄段并没有显着差异，过敏性休克的发生与患者年龄、性别没有必然的因果关系，是典型的质变异常性不良反应。

　　3.2 既往认为头孢类过敏反应发生率低，对其致敏性休克的警惕性不高，但该类药物广泛应用所致过敏性休克的病例日趋增多，尤其第三代头孢类药物头孢曲松钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起过敏性休克并不罕见;青霉素类药物分子量小本身没有抗原性，或者作为半抗原，能直接引发过敏反应主要是其降解产物与蛋白质、多肽等大分子载体结合形成全抗原，当再次接触抗原时导致组胺及其他化学介质释放产生过敏性休克，国外也有研究认为青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原，而是制剂中的高分子聚合物杂质，青霉素在培养发酵过程中可以形成青霉噻唑蛋白及多肽等强致敏性物质，在生产工艺中未能完全去除，成为重要的过敏原引起过敏反应，并且发现杂质含量因生产厂家、生产工艺和批号的不同各异。本文共涉及 7 种头孢菌素类药物和 7 种青霉素类及其酶抑制剂复方制剂，可见该类药物引起过敏性休克的普遍性，一例阿莫西林胶囊口服引起的过敏性休克、一例因为外伤未经医嘱自行外用头孢菌素类药物应该引起临床的重视。

　　3.3静脉给药方式仍然是过敏性休克发生的最主要给药方式。因为抗原必须是不容易水解的大分子的物质，必须全部完整地进入人体与免疫系统接触才起反应，如果经分解由大分子变成小分子，就会失去部分或全部抗原性，因此经注射人体内抗原经常能引起药物过敏性休克，经口服进入的抗原一般会被消化酶破坏，静脉给药时会导致产生大量抗体，这些抗体与抗原形成抗原抗体结合，静脉给药引起的过敏性休克反应速度和程度都较其他给药方式严重。氟喹诺酮类药物不良反应与剂量成正相关，为防止因滴速过快，致使短时间内血药浓度过高而引起不良反应，其药品说明书明确要求静滴时间每0.2g不得少于 60min，虽然过敏性休克的发生与药物剂量无关，但仍然应该避免短时间内体内药物浓度急剧升高，造成过敏性休克的加剧。

　　3.4 过敏性休克多发生在已经致敏而再次遭遇致敏原的情况下，过敏反应发生机制主要是机体自接触抗原形成抗体，需要一定的时间，连续用药或反复用药过程中，当抗体达到足够发生过敏性休克的数量时，接触相应抗原即导致过敏性休克，51 例都未明确说明患者第几次用药，但是在现在抗菌药物管理松散的情况下，多数患者并不是第一次使用 β-内酰胺类抗生素;但破伤风抗毒素是一种马血清制品，对人体是一种异体蛋白，它既能给人体提供特异性抗毒素抗体中和人体内相应的外毒素，同时又是一种具有抗原性的异性蛋白，能刺激人体产生相应抗体，初次注射有可能发生血清过敏性休克。

　　3.5 过敏性休克大多发生在给药 5min 以内，最短的仅仅数秒就发生，说明大多数过敏性休克的发生极为迅速，有时呈闪电状，另有一例发生于患者静脉点滴给药结束回家后 1h 左右，90%以上发生在半小时以内，和文献报道几乎一致。

　　3.6 休克的治疗：休克是致病因子侵袭与机体内再反应相互作用的结果，机体在抵御侵害因素并作出调整、代偿和应激反应的过程中伴发一系列的病理生理变化，产生和释放许多血管活性物质、炎性介质、休克因子又反过来作用于机体，进一步加剧循环障碍及组织、器官功能损害，过敏性休克的治疗应在停用一切怀疑致敏的药物后，避免休克进入微循环凝血期(休克难治期)，药源性休克抢救时血管活性药物肾上腺素可以发挥其肾上腺素能样作用，改善靶器官的生理反应性和抑制生物活性介质的释放，降低血管通透性，升高血压，缓解支气管痉挛，消除黏膜水肿，为过敏性休克的首选药物。

　　4 体 会

　　4.1 无指征用药与药物的选择：51 例患者中，经过查阅病案发现18 例为上呼吸道感染患者，都选择了 β-内酰胺类抗生素静脉点滴，也有痛风患者、带状疱疹患者使用抗菌药物的情况，其中多数患者没有明确的细菌感染指征，有滥用抗菌药物的嫌疑，上呼吸道感染患者绝大多数为病毒感染，使用抗菌药物不仅对原有疾病没有任何好处，还增加了过敏性休克的发生率，造成患者生命危险，增加了患者的治疗成本，还可以引起细菌耐药性，而其中多数选择了头孢三代抗生素有待商榷，临床抗菌药物的使用应该严格按照相关法律、法规以及医院的规章制度合理选择，了解药物的适应症，做到合理用药。过敏性休克的发生除体质性因素外，影响过敏性休克发生与预后的因素甚多，如药物及其质量、给药方法、溶媒选择、接触药物的频度与时间、皮试干预、询问过敏史、卫生宣教等。

　　4.2 严重药物过敏性休克反应大多是由静脉给药引起，静脉给药过敏休克时间最快，反应最为明显，表现最为严重，局部用药及口服引起药物过敏性休克较少，在给患者用药时，可以不用静脉给药的就不要使用静脉给药，可以给予口服代替注射药物的最好口服药物，对那些须做皮试的青霉素类、头孢菌素类药品，一定要按规定给予皮试阴性后才可以使用，头孢菌素类必须予以原液进行皮试，尽最大可能减少过敏性休克的发生机会。

　　4.3加强用药过程的巡视，密切观察患者病情变化，在用药过程中出现不明原因的皮疹、皮肤瘙痒和伴有其他不适症状者应立即停用怀疑药物，过敏性休克最早且最常出现的征兆往往是皮肤黏膜的表现，包括有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，各种皮疹等，尤其半小时以内往往是过敏性休克发生的最主要时间段，发现问题立即处理，患者不可自行外用抗菌药物，应在医生指导下在备有抢救条件的给药环境下给药，使用抗菌药物后应交代患者注意迟发型休克的发生，有药物过敏史的患者不宜快速输液，每更换一组药液都应严密观察。

　　4.4 规范操作：从医生诊断开方、药师配方、护士给药等各个环节严格执行各项操作常规，尤其是抗菌药物、生物制剂的使用，医生合理选择药物，选择合适的溶媒、合理给药方式、合适的药品剂量，注意个体化给药，药师应参与到临床用药过程中协助医生合理、安全用药，配方时应加强不适宜处方的审核，护士应严格查对制度，检查输液管、注射器、药品的有效期、质量、包装有无破损，每组药液必须现配现用，防止药液长时间放置过程中产生药物的降解变质，增加过敏性休克的发生率。

　　5 结 论

　　药物治疗是疾病治疗的主要方式，由药物引起的过敏性休克已成为严重的药源性疾病之一，药源性过敏性休克的发生率和表现程度，与药物的选择、合理用药情况、依机体免疫反应强度、用药途径等的不同存在很大差别，从我院药品不良反应报告数据来看，过敏性休克并没有引起临床医务人员的重视，大多数病例并没有报告给医院药品不良反应数据库，报告质量不容乐观，普遍存在报告缺项严重、过敏性休克过程描述不够详细、关联性评价不够准确，严重影响药品不良反应信息的利用。加强过敏性休克病例的报告与监测工作可以及时分析过敏性休克发生、发展的特点，从中发现有价值的信息提供给临床参考，可以提高临床安全用药风险能力，根据国家《药品不良反应报告与监测管理办法》医务人员发现药品不良反应有报告的法定义务，及时、准确地报告过敏性休克并对报告的病例进行科学分析有利于及时发现医院过敏性休克的规律，避免药品不良反应的重复发生，节约患者的治疗成本。

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