染料木黄酮抗乳腺癌分子机制的研究综述

　[中图分类号]　R737.9 [文献标识码]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（b）-0021-02
　　染料木黄酮是一种植物雌激素，它广泛存在于大豆、蔬菜和水果中。大量流行病学、动物实验及体外实验均证实，染料木黄酮与乳腺癌的发生、发展及治疗相关。本文对染料木黄酮抗乳腺癌作用机制国内外最新研究进展进行综述。
　　1　抗雌激素及催乳素作用
　　雌激素可促进正常乳腺和乳腺癌细胞的生长和分化。染料木黄酮具有雌激素和抗雌激素双重作用，在内源性雌激素水平较低时表现为雌激素样作用，而在内源性雌激素水平较高时表现为抗雌激素样作用。染料木黄酮（＞10-5　M）能抑制乳腺癌MCF-7细胞的生长，长期接触染料木黄酮可导致ER　mRNA水平的下降和对雌二醇刺激的反应性下降[1]。PRL及其受体在乳腺癌中有表达，可影响乳腺癌细胞的生长和分化。正常乳腺细胞、良性增生细胞及乳腺癌细胞PRL受体表达增强且有增加的趋势，血清高水平PRL对乳腺癌细胞生长具有促进作用。PRL拮抗剂是乳腺癌治疗的潜在靶点，PRL可诱导乳腺癌MCF-7细胞Cyclin　D1和B1表达，促进细胞增殖。
　　2　诱导细胞周期阻滞作用
　　细胞周期的调控与肿瘤的发生、发展密切相关。诱导细胞周期阻滞，对肿瘤具有抑制作用。染料木黄酮可诱导MCF-7细胞G1/S、G2/M期阻滞。p27蛋白作用于G1/S转换期，可对细胞周期进行负调节。染料木黄酮可通过抑制RPTKs、PI3K、PDK、Akt/PKB、mTOR诱导乳腺癌细胞p27蛋白表达。Cyclin　E作用于G1晚期，与CDK2（周期依赖激酶2）形成复合物，可调控G1/S期转换。染料木黄酮可通过上调Rb基因表达，下调Cyclin　E表达抑制乳腺癌细胞增殖[2]。甲瓦龙酸对于DNA合成、细胞增殖起着重要作用，HMG-CoA可调节甲瓦龙酸的合成。乳腺癌HMG-CoA　还原酶表达增加。染料木黄酮可抑制乳腺癌MCF-7细胞HMG-CoA活性，抑制DNA合成。染料木黄酮可诱导乳腺癌细胞G2/M期阻滞，染料木黄酮可被CYP450酶代谢为THIF，激活p38MAP激酶，抑制Cyclin　B1（Ser147）、Cdc2（Thr161）的磷酸化，导致Cdc2/Cyclin　B1复合物失调。西米替丁（CYP450酶抑制剂）可阻断THIF的形成，抑制染料木黄酮诱导的G2/M期阻滞[3]。
　　3　抑制蛋白酪氨酸激酶活性作用
　　酪氨酸激酶抑制剂可干扰肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞生长。染料木黄酮是一种广谱蛋白酪氨酸激酶抑制剂。染料木黄酮（5　μM）可下调乳腺癌MCF-7细胞TGF-α诱导EGF-R酪氨酸磷酸化水平[4]。染料木黄酮（100　μM）几乎能完全阻断胰岛素诱导的MCF-7细胞进入S期，并能抑制胰岛素依赖性蛋白酪氨酸磷酸化。
　　4　抗侵袭作用
　　恶性肿瘤细胞的侵袭是肿瘤发生转移的重要环节，染料木黄酮可抑制乳腺癌细胞的侵袭。Her-2/neu是癌症转移的一个关键蛋白，可诱导MMPs分泌。染料木黄酮可抑制Her-2/neu诱导的乳腺癌的侵袭与转移。MMP/TIMP失衡可导致细胞外基质降解，引起乳腺癌侵袭和转移。MMP-9、TIMP-1是调节细胞侵袭的两个重要效应分子。染料木黄酮可通过抑制NF-κB和AP-1活性，抑制uPA的分泌，　进而抑制乳腺癌细胞的迁徙和浸润[5]。染料木黄酮可通过激活Akt、FAK抑制乳腺癌细胞的生长、增殖和侵袭。PI3K/Akt信号转导途径与HER2/neu高表达密切相关，染料木黄酮可通过抑制HER2/neu介导的PI3K/Akt信号通路，降低p-Akt蛋白表达，提高阿霉素化疗MDA-MB-453细胞株的体外效果[6]。肿瘤细胞的转移涉及细胞黏附和形态改变，而肌动蛋白细胞骨架的重组在细胞黏附和形态改变过程中具有关键作用。有研究表明，染料木黄酮在体外抑制乳腺癌细胞的黏附与诱导肌动蛋白细胞骨架重组有关[7]。王树树等[8]进一步采用免疫印迹实验研究得出，染料木黄酮可通过抑制p38激酶活性，阻碍HSP27磷酸化过程，进而介导肌动蛋白细胞骨架的重组。
　　5　诱导分化作用
　　诱导分化是指在体内外分化诱导剂作用下，诱导恶性肿瘤细胞向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。诱导分化是治疗肿瘤的新型疗法。染料木黄酮可诱导乳腺癌细胞分化，降低分化乳腺细胞的致瘤作用。乳腺癌化学预防最敏感的时期是青春期前，此时期给予染料木黄酮可降低对化学致癌物的敏感性。TEBs（终蕾）是乳腺组织中最不成熟的导管结构，易癌变。染料木黄酮可通过上调TGF-α、EGF、EGFR、PR蛋白的表达，增强乳腺分化，下调成年期乳腺TEBs的EGF信号。
　　6　抑制肿瘤新生血管形成作用
　　肿瘤细胞的生长与转移依赖于新生血管为其提供营养物质。染料木黄酮可抑制乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞的异种移植瘤的血管生成，减小肿瘤微血管密度，与下调VEGF、TGF-β1表达相关。研究发现，给免疫缺陷裸鼠皮下接种MCF-7、MCF-7/Her-2/neu　细胞后，染料木黄酮可抑制乳腺癌异种移植瘤血管生成[9]。Her-2/neu高表达乳腺癌细胞肿瘤血管形成能力较强，染料木黄酮可通过下调VEGF表达，抑制肿瘤血管形成[10]。染料木黄酮可通过下调Her-2/neu受体的PTK活性，抑制uPA表达，进而抑制MCF-7/Her-2/neu细胞肿瘤血管生成。
　　7　逆转多药耐药作用
　　多药耐药性是导致乳腺癌化疗失败的重要原因。染料木黄酮具有抑制多药耐药相关蛋白的作用。染料木黄酮可抑制乳腺癌耐药蛋白BCRP产生的多药耐药，是MCF-7　MX100细胞乳腺耐药蛋白BCRP的潜在抑制剂[11]。Bcl-2、Bax蛋白活性失调可使肿瘤细胞产生耐药。染料木黄酮可通过下调Bcl-2蛋白、上调Bax蛋白的表达，诱导耐药乳腺癌细胞系184-B5凋亡[12]。
　　8　对相关癌基因、抑癌基因的作用
　　青春期前给予染料木黄酮，可上调肿瘤抑制基因BRCA1的表达，降低乳腺癌风险。染料木黄酮可通过上调肿瘤抑制基因PTEN表达，诱导乳腺癌细胞凋亡。PTEN　siRNA可抑制染料木黄酮的诱导凋亡作用，并可抑制p21、Bok基因表达，对Bax基因表达没有影响。TGF-β在肿瘤发生的早期具有抑制肿瘤的作用，染料木黄酮可通诱导TGFβ1蛋白表达抑制EGF刺激的HME细胞的增殖作用。乳腺癌中COX-2表达显著增加，COX-2抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移。CYP1A1（细胞色素P4501A1）是细胞色素P450家族成员，参与雌二醇代谢，与乳腺癌发病机制相关。ODC（鸟氨酸脱羧酶）是控制细胞内多胺生成的关键酶之一，其生成产物多胺可调控细胞增殖。抑制ODC活性可减少多胺 生成，抑制肿瘤生长。染料木黄酮可通过抑制COX-2、CYP1A1、ODC的活性抑制乳腺癌细胞的生长[13]。
　　综上所述，体内外实验证实，染料木黄酮对乳腺癌的生长、转移具有抑制作用。染料木黄酮通过多种机制发挥抗乳腺癌作用，是一种很有前景的抗乳腺癌药物，其作用机制尚需进一步深入研究。
　　[参考文献]
　　[1] Wang　TT，Sathyamoorthy　N，Phang　JM.　Molecular　effects　of　Genistein　on　estrogen　receptor　mediated　pathways[J].　Carcinogenesis，1996，17（2）：271-275.
　　[2] 刘颖，卢琳，那晓琳，等.　Rb基因在染料木黄酮抑制人乳腺癌细胞生长中的作用[J].　营养学报，2005，27（3）：218-221.
　　[3] Nguyen　DT，Hernandez-Montes　E，Vauzour　D，et　al.　The　intracellular　Genistein　metabolite　5，7，3′，4′-tetrahydroxyisoflavone　mediates　G2-M　cell　cycle　arrest　in　cancer　cells　via　modulation　of　the　p38　signaling　pathway[J].　Free　Radic　Biol　Med，2006，41（8）：1225-1239.
　　[4] Fioravanti　L，Cappelletti　VE，Miodini　P，et　al.　Genistein　in　the　control　of　breast　cancer　cell　growth：insights　into　the　mechanism　of　action　in　vitro[J].　Cancer　Lett，1998，130（1-2）：143-152.
　　[5] Brownson　DM，Azios　NG，　Fuqua　BK，et　al.　Flavonoid　effects　relevant　to　cancer[J].　J　Nutr，2002，132（11）：　3482S-3489S.
　　[6] 张红，朱俊东，糜漫天，等.　PI3K/Akt与染料木黄酮增敏阿霉素体外化疗人乳腺癌MDA-MB-453细胞的关系研究[J].　免疫学杂志，2007，23（2）：225-228.
　　[7] 宋鸣子，戈应滨，范玲玲，等.　染料木黄酮对人乳腺癌细胞肌动蛋白细胞骨架和黏附能力的影响[J].　南京医科大学学报（自然科学版），2007，27（5）：424-428.
　　[8] 王树树，宋鸣子，戈应滨，等.　p38激酶-HSP27信号通路在染料木黄酮诱导人乳腺癌细胞肌动蛋白细胞骨架解聚中的作用[J].　南京医科大学学报（自然科学版），2008，28（1）：9-12.
　　[9] 余小平，麋漫天，朱俊东.　染料木黄酮对MDA-MB-453乳腺癌细胞VEGF表达的影响[J].　营养学报，2005，27（4）：322-325.
　　[10] 余小平，糜漫天，朱俊东.　木黄酮对MCF-7/Her-2细胞uPA表达影响[J].　中国公共卫生，2006，22（8）：937-939.
　　[11] Katdare　M，Osborne　M，Telang　NT.　Soy　isoflavone　genistein　modulates　cell　cycle　progression　and　induces　apoptosis　in　HER-2/neu　oncogene　expressing　human　breast　epithelial　cells[J].　Int　J　Oncol，2002，21（4）：809-815.
　　[12] Welcsh　PL，Lee　MK，Gonzalez-Hernandez　RM，et　al.　BRCA1　transcriptionally　regulates　genes　involved　in　breast　tumorigenesis[J].　PNAS，2002，99（11）：7560-7565.
　　[13] Shon　YH，Park　SD，Nam　KS.　Effective　chemopreventive　activity　of　genistein　against　human　breast　cancer　cells[J].　J　Biochem　Mol　Biol，2006，39（4）：448-451.