肿瘤标志物检测在肺癌诊断中的临床意义和价值

　随着城市环境的不断恶化，肺癌已成为一种常见病、多发病，严重威胁着人类的健康和生命。我国每年死于肺癌的患者达60万人，且以每年25%的速度增长，发病率、死亡率均居各类肿瘤的首位[1]。目前，肺癌的临床诊断主要依靠核磁共振（MRI）、CT等影像学和组织病理学检查。但当影像学发现异常时，多数患者已处中晚期，且胸部CT、 MRI价格较贵；组织病理学检查虽为肺癌诊断的金标准，但取病理标本时均存在一定的风险性和创伤性，所以都不易在健康人群中普及，检测血清肿瘤标志物水平以其快捷、方便、费用低、创伤小广泛应用于临床，成为筛选和提高早期肺癌诊断率的途径之一。而常用于筛选肺癌的肿瘤指标：癌胚抗原（CEA）、血清细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、神经元特异烯醇化酶（NSE）及糖类抗原125（CA125）等多项指标。但是目前测定肿瘤标志物对早期诊断肺癌均存在敏感性、特异性低的特点，尚不能成为单独诊断肺癌的直接依据。本研究旨在比较不同肺癌临床分型和不同病理类型中的肿瘤标志物水平，为确定肺癌诊断和病理类型提供辅助依据。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2013年6月-2014年2月苏州大学附第一人民医院呼吸科肺癌初诊未治疗资料完整的住院患者104例，均病理证实、全身评估排除其他系统肿瘤，按病理类型分腺癌、磷癌和小细胞肺癌（SCLC），腺、磷癌按照肺癌TNM分期，小细胞肺癌（SCLC）分局限期和广泛期，其中小细胞肺癌局限期10例、广泛期20例，非小细胞肺Ⅰ～ⅢB 33例，IV期41例（腺癌41例，鳞癌33例），共104例（肺癌组）年龄37～78岁，平均（61.8±8.3）岁，男68例，女36例。肺部良性病变50例（肺部良性病变组），男32例，女18例，年龄32～81岁，平均（61.4±10.8）岁，两组：其中肺结核4例，肺炎20例，结节病3例，慢性阻塞性肺病10例，支气管扩张症10例，特发性肺纤维化3例。均经临床随访和病理排除肺癌，两组年龄、性别方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 标本采集
　　肺癌组患者在确诊后，进行肺癌放化疗前，采集清晨空腹静脉血3 ml；肺部良性病变组也采取清晨空腹静脉血约3 ml，离心分离血清，-20 ℃保存待检。采用荧光免疫分析系统测定CEA、CYFRA21-1、CA125、NSE。
　　1.3 结果判读标准
　　4种肿瘤标志物阳性判读标准：CEA>10 μg/L；CYFRA21-1
　　>3.3 μg/ml；NSE>17 μg/ml；CA125>30.20 U/ml。
　　1.4 统计学处理
　　采用SPSS 13.0统计学软件，肿瘤标志物数据以M（P25，P75）表示，多组比较采用Mann-Wallis检验。两组比较采用Mann-Whitney检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组血清肿瘤标志物水平的比较
　　肺癌组血清4项指标均明显高于良性组，差异有统计学意义（P<0.05），详见表1。
　　2.2 肺癌不同病理类型和临床分型的4项肿瘤标志物的阳性分布
　　CEA在腺癌IV中阳性率最高，CYFRA21-1、CA125在腺癌Ⅳ、鳞癌Ⅳ期中阳性率最高，NSE在小细胞癌各期中阳性率最高，且NSCLC中CEA、CYFRA21-1临床分期越晚，阳性率越高，存在明显差异，除CEA外，其他三项六种不同病理类型和临床分型的肺癌，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表2。
　　表2 CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125各病理类型和临床分型的
　　阳性分布 例（%）
　　疾病 CEA CYFRA21-1 NSE CA125
　　小细胞局限期（n=10） 1（10.00） 4（40.00） 8（80.00） 6（60.00）
　　小细胞广泛期（n=20） 5（25.00） 7（35.00） 13（65.00） 7（35.00）
　　I-IIIB期腺癌（n=16） 3（18.75） 8（50.00） 3（18.75） 10（62.50）
　　IV腺癌（n=25） 11（44.00） 19（76.00） 10（40.00） 19（76.00）
　　I-IIIB期磷癌（n=17） 3（17.65） 8（47.06） 6（35.29） 3（17.65）
　　IV磷癌（n=16） 3（18.75） 12（75.00） 8（50.00） 0
　　字2值 7.1702 11.7912 13.5856 17.0455
　　P值 0.2083 0.0378 0.0185 0.0044
　　3 讨论
　　肿瘤标志物测定在肺癌早期诊断中的作用已经被多数学者认可，以其方便、快捷、标本易得、患者易接受的优点，已广泛应用于临床。但单个肿瘤标志物均缺乏特异性及灵敏性，有学者倡导利用联合测定多项标志物以提高灵敏度[2]，但关于肺癌各临床分型与病理类型与肿瘤标志物的关系尚缺少系统研究。CEA是一种有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，在多种肿瘤患者血清中均有升高。CEA除含有癌特异性抗原决定簇外，还有与健康人体内多种抗原相一致的共同抗原决定簇[3]。肺癌中CEA主要表达于腺癌，在鳞癌和小细胞肺癌患者血清表达较低[4]。CYFRA21-1主要存在上皮细胞胞浆中，是构成细胞骨架的一类中间丝状物。当细胞癌变时癌细胞溶解或坏死脱落时，可释放大量CYFRA21-1进入血循环[4]。CYFRA21-1在不同类型的肺癌中均有一定的升高，在肺鳞癌中的阳性率最高，可达43.0%～82.1%[5]。CA125是一种细胞表面高分子糖蛋白，最初在卵巢浆液性乳头状囊腺癌中发现的。研究发CA125也存在支气管膜上皮及间皮组织等细胞内，肿瘤破坏基膜的阻挡作用和细胞间的连接作用，可使血清CA125升高[6]。NSE是一种糖酵解酶，主要存在于神经元及外周神经内分泌组织中，在肺癌中主要与小细胞肺癌相关，敏感性为50%～75%，其水平高低与肿瘤大小、治疗反应及疾病转归有密切关系，是目前公认的小细胞肺癌最敏感最特异的标记物，其可能代表了体内肿瘤的负荷量，随着临床TNM分期的增加，其血清水平也会升高[7]。
　　本研究结果表明，肺癌组患者CEA、CYFRA21-1、CA125及NSE水平明显高于肺良性病变组，差异有统计学意义（P<0.05），在肺癌的临床诊断中有意义，可作为肺癌的一种常规筛选方法推广。
　　本研究中CEA因其缺乏特异性和敏感性，在六组肺癌中，差异无统计学意义（P>0.05），但CEA在腺癌Ⅳ中阳性率最高达44%，存在明显差异，因CEA在腺癌Ⅰ～ⅢB期中阳性率仅18.75%，本研究因样本量不多，影响统计结果，但CEA仍对肺腺癌的临床诊断，特别是Ⅳ期腺癌，仍有价值。CEA是由肿瘤细胞自身产生胚胎性致癌抗原，是具有代表性的肿瘤标志物，是最早用于肺癌的肿瘤标志物，有研究发现肺腺癌细胞能直接产生CEA[8]。CYFRA21-1在腺癌Ⅳ、鳞癌Ⅳ期中阳性率最高都在75%以上[9]。研究结果显示将腺、磷癌患者 进行TNM分期后，Ⅳ期的腺、磷癌CEA、CYFRA21-1明显高于Ⅰ～ⅢB期的腺、磷癌阳性率，差异有统计学意义（P<0.05）。腺、磷癌Ⅳ期与腺、磷癌Ⅰ～ⅢB期的区别在于存在远处转移，说明CEA、CYFRA21-1在TNM临床分期越晚，阳性率越高，特别是存在远处转移时更高。CEA、CYFRA21-1肿瘤标志物水平的阳性率反应可作为判断临床分型、肿瘤转移的间接指标。NSE在各期小细胞肺癌中均增高明显，在65%～80%，且特异性较高，可作为小细胞肺癌（SCLC）的特异性肿瘤标志物[10]。CA125在腺癌Ⅰ～Ⅳ期中明显升高达62%～76%，CA125虽缺乏特异性，也可见于消化道肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤等，但对腺癌的诊断有一定的辅助价值。因此检查不同的肿瘤标志物变化及升高程度对不同肺癌临床分型和不同病理类型有一定的指导意义，综合四项联合检测可提高肺癌诊断的灵敏度、准确率。
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