中西医结合治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎52例疗效观
【关键词】 肝炎/治疗; 巨细胞病毒感染; 中西医结合疗法; 婴儿
巨细胞病毒(Cytomegaoviyns，CMV)感染在国内极广泛，据文献报道，全国育龄妇女血清CMV-IgG阳性率高达96%，是婴儿肝炎综合征常见病因之一[1]。治疗不规范可导致肝硬化，甚至可使婴儿致残，是影响国内儿童健康水平和国民素质不可忽视的因素。自20世纪90年代以来，国内外采取了以更昔洛韦抗病毒治疗为主的治疗方法，该法经过多年临床实践，证明不失为治疗CMV感染的有效方法，但随着临床实践的深入，人们越来越发现该法也有一些难以回避的问题，值得人们探讨解决。
近年来，随着中医药运用于临床，为解决该病的治疗措施开辟了一条新的途径。为了探讨中医中药对该病的疗效，笔者对2008-01/2011-08在本院住院确诊为CMV肝炎的110例婴儿，采用中西医结合治疗，取得良好疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
110例病例来源于2008-01/2011-08在宝鸡市妇幼保健院附属儿童医院儿科住院治疗患儿。其中男58例，女52例;年龄2周内32例，～3个月60例，大于3个月18例。无黄疸型58例，黄疸型52例。两型患儿部分出现肝肿大，其中65例为轻度肿大，14例为重度肿大，质地较硬。脾脏肿大51例，6例并发少许腹水;伴有消化道症状95例，表现为纳差、呕吐、腹泻，粪便颜色呈现淡黄色。血清生化指标：110例患儿抗CMV-IgM(+)、抗CMV-IgG(+)。肝功能大部病例均有胆红素增高，血清总胆红素17.1～85 μmol/L 50例，～205 μmol/L 27例，>205 μmol/L 15例，最高445 μmol/L;胆红素分类中，均表现为直接胆红素及间接胆胆红素双相升高，有35例直接胆红素与总胆红素比值>0.59;104例谷丙转氨酶(ALT)升高，最高652 U/L,98例谷草转氨酶(AST)升高，最高达1 240 U/L;67例碱性磷酸酶(AKP)升高。腹部B超：部分病例B超显示肝肿大，肝内回声弥漫性增强;其中14例显示胆道异常伴胆汁淤积。
将110例患儿按病历号单、双数分为观察组52例和对照组58例。观察组中无黄疸型25例作为观察1组，黄疸型27例作为观察2组;对照组中无黄疸型33例作为对照1组，黄疸型25例作为对照2组。观察1组中男12例，女13例;平均3.1岁;平均病程12.5 d。对照1组中男18例，女15例;平均3.0岁;平均病程13.2 d。观察2组中男13例，女14例;平均3.2岁;平均病程13.5 d。对照2组中男11例，女14例;平均3.1岁，平均病程13.1 d。各组病例在年龄、性别、病程方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准
所有患儿均符合中华医学会儿科学分会制定的CMV感染诊疗方案确诊标准[2]。
1.3 纳入标准
(1)肝功能异常，胆红素分类中，表现为直接胆红素及间接胆红素双相升高，直接胆红素与总胆红素比值>0.20;(2)血浆HCMV DNA载量>103/mL;(3)血清HCMV-IgM阳性。
1.4 排除标准
患有胆道系统畸形、代谢性肝病、药物中毒性肝炎和甲、乙、丙型肝炎等其他病毒感染性肝炎。
1.5 质量控制
HCMV-IgM抗体检测统一用美国HOPE Laboratories试剂盒，采用微孔酶联免疫吸附试验(Microwell ELISA)检测;HCMV DNA载量的监测，采用荧光PCR定量分析[3]，肝功选用美国Beckman公司提供的试剂，统一用BeckmanLX-20全自动生化仪检测。
1.6 治疗方法
对照组按诱导和巩固两期治疗，均给予更昔洛韦抗病毒治疗，诱导期用量按5～7.5 mg/(kg?d)，每12 h 1次，连用2周;巩固期10 mg/(kg?d)，每周3次，连用3个月。在更昔洛韦抗病毒治疗基础上，观察1组给予复方甘草酸苷注射液1 mL/kg加5%葡萄糖适量静脉滴注，每日1次，1周为1个疗程，均治疗2个疗程;观察2组在给予茵栀黄注射液1～2 mL/kg加5%葡萄糖适量静脉滴注，每日1次，同期治疗2周;观察组巩固期结合各型临床特点，分别辅用由茵栀黄颗粒组方减裁成的茵陈栀子利肝汤辨证施治。方药：茵陈、干姜、桂枝、大黄、黄柏、泽兰、丹皮、茯苓、白术、生麦芽、甘草。寒重加泽泻、半夏等。血瘀加虎杖、丹参、黄芪等;腹胀加大腹皮;肝脾硬肿加柴胡等。将上述药物浓煎成100 mL分次口服;不能口服者改为灌肠，每次30 mL，每日2次。
1.7 观察指标
观察各组治疗前后的黄疸程度、肝脏大小、肝功能恢复情况及各种生化指标、病毒DNA载量、药物副反应等变化。
1.8 疗效判定标准
结合血HCMV-IgM抗体定性及血或尿样本中HCMV的载荷值，并参考有关文献[3]及《中医病症诊断疗效标准》判定。(1)治愈：HCMV-IgM抗体检测转阴，血或尿样本中HCMV的含量检测值<1×103 copies/mL;黄疸及肝脾肿大消失，肝功能恢复正常;(2)好转：总胆红素下降50%以上，肝脏较前回缩，肝功能部分恢复，转氨酶下降;病毒抗体滴度、标本病毒DNA载荷值有所下降;(3)无效：病毒抗体滴度持续阳性，病毒载荷值居高不下，肝功能无变化或有所加重。
1.9 统计学方法
采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理和分析。采用非参数U检验、计量资料比较采用t检验、单因素方差分析和χ2检验。治疗后HCMV DNA拷贝数经对数转化，检测样本中HCMV的含量为<103 copies/mL时，按103 copies/mL计算。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
观察组治愈34例(65.4%)，有效11例(21.2%)，无效2例(3.8%)，放弃治疗2例，死于肝硬化脏器出血等3例，总有效率86.5%(45/52)。对照组治愈26例(44.8%)，有效14例(24.1%)，无效8例(13.8%)，因合并症放弃5例，死于肝硬化等合并症5例，总有效率70.0%(40/58)。
2.2 无黄疸者治疗前、后各指标的变化
两周后比较ALT和AST治疗前后的变化见表1。表1 58例无黄疸患儿治疗前、后各指标的变化 表1结果显示，观察1组和对照1组治疗后各指标均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.01);两组治疗后HCMV的含量比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 黄疸者治疗前、后各指标的变化
见表2。表2 52例黄疸型患儿治疗前、后各指标的变化表2结果显示，2周后与治疗前比较，观察2组和对照2组ALT和AST差异均无统计学意义(P>0.05)，组间比较差异也无统计学意义(P>0.05);对照2组TBA、TBIL和DBIL与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但观察2组与治疗前比较有统计学意义(P<0.05)。HCMV的含量取对数后经方差分析，两组与治疗前比较均差异有统计学意义(P<0.01);两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4 副反应
观察组骨髓抑制5例，肝脏损害6例;对照组分别为11例和10例。副反应发生率分别为21.2%和36.2%;观察组HCMV-IgM抗体转阴时间及回顾性抗体HCMV-IgG出现时间分别为(40±6.8)d和(24±3.3)d，而对照组分别为(54±7.3)d、(32±4.3)d。
2.5 随访结果
出院后随访4个月，HCMV DNA载量异常者共27例，其中对照组共20例(黄疸者15例，无黄疸者5例)，观察组7例(黄疸者5例，无黄疸者2例)，观察组和对照组相比HCMV DNA量差异有统计学意义(χ2=5.625，P=0.018)，观察组比对照组不易复发。
3 讨论
CMV感染是由CMV引起的一种全身感染性疾病，CMV具有潜伏活动的生物学特征，多为潜伏感染。在免疫缺损性宿主和先天性感染的婴儿中，可由潜伏病毒再激活，引起严重的CMV疾病，临床表现为CMV肺炎、CMV肝炎、视网膜炎、胰腺炎或结肠炎、心肌炎等。先天感染可使胎儿出现严重早产、先天性畸形、宫内外发育迟缓、脑瘫、新生儿黄疸、幼儿智力低下以及出生后视听能力和智能发育落后等远期后遗症。因此，对CMV感染者进行积极有效的治疗，是提高出生人口素质的重要手段。
目前治疗CMV肝炎，国际通用方案是用更昔洛韦分诱导和巩固两期抗病毒治疗[3]。有研究表明更昔洛韦能抑制病毒复制，终止活动期病毒对肝脏损伤。但对病毒已经引起的胆汁排泄异常，降酶、保肝作用弱、远期对肝纤维化无明显治疗作用，也无免疫调节作用[4,5]。而该病的发病病理基础是早期病毒复制损害作用，后期为激发免疫损伤和胆汁淤滞累积毒理作用。所以在病程中一味采取抗病毒治疗，特别是后期病毒抑制期，不但起不到治疗作用，还会带来各种副反应，延误病情的诊治。
荧光探针定量基因检测技术，是在常规PCR技术上发展起来的一种新型HCMV DNA定量检测法，该法以HCMV DNA载量>1×103copies/mL作为预测HCMV感染活动性的指标[6]，本资料在治疗后监测HCMV DNA拷贝数差异有统计学意义，表明更昔洛韦能显着减低HCMV活动期感染。治疗后组间比较，单纯更昔洛韦抗病毒作用HCMV DNA载量测定不如中西医联合组。说明更昔洛韦联合中药对病毒的抑制作用更强。随着治疗的进展，出院4个月后随访，两组病毒载量仍有相当数量病例维护较高水平(>1×103copies/mL)，这也证实更昔洛韦只能抑制活动性感染病毒，却不能彻底消灭病毒。所以，对HCMV型肝炎应根据不同病理时期，采用辨证施治，不能局限于抗病毒治疗。
近年来国内一些学者相继报道一些中成药如复方甘草酸苷[7]、茵栀黄等对该病有一定的疗效，联合更昔洛韦治疗可以弥补更昔洛韦的不足，起到很好的治疗效果，本研究也得出了同样的结论。中医认为，CMV肝炎病机归咎于“胎黄、黄疸”范属，发病机制在于“寒湿瘀滞、湿热内蕴、肝胆失于疏利，胆汁外泄，横溢肌肤”而致病，治疗主张根据临床表现、类型不同辨证论治。研究表明：复方甘草酸苷注射液对无黄疸型CMV肝炎有很好的治疗作用，机制在于：(1)复方甘草酸苷对肝细胞膜起保护作用，可以减少肝炎向肝硬化发展[8];(2)甘草酸在体内的代谢产物甘草次酸具有保护细胞膜、抑制免疫、调节细胞毒性作用及类固醇样作用，对肝细胞增殖也有促进作用[9];(3)抑制补体经典途径的激活而发挥抗炎活性;(4)药物成分中的甘氨酸和半胱氨酸，能减轻药物的伪醛固酮症样副反应;(5)甘氨酸具有抗肝细胞凋亡活性，半胱氨酸有预防肝纤维化、免疫调节和类固醇样作用，对肝组织损伤也有抑制作用。因此，急性期无黄疸病例不仅能协同更昔洛韦起抗病毒作用，而且还起到保肝、退黄、降酶、防止肝硬化等作用，经治疗2周后对比临床效果确切。对于黄疸型肝炎应用最广的，并在实践中得以证实的，有茵栀黄制剂等中成药。急性黄疸期加用茵栀黄注射剂，现代医学研究表明，茵陈具有促进胆汁分泌和排泄作用，也有抗炎、抑菌、解毒作用;栀子有利胆、抗菌、退黄作用[10]。大黄能使Oddi''s括约肌松弛，促进胆囊收缩作用;丹参具有活血化瘀、扩张毛细血管，加速肝组织再生、修复作用，黄芪起到补气、扩管，促进肝细胞再生，增强免疫力作用。这些药物合理组合，互相协同，起到很好的临床疗效。两型巩固期服用以茵栀黄颗粒为主方，减裁而成的茵陈利胆退黄汤，根据临床表现增用不同药理的药物巩固疗效。寒重加泽泻、半夏等，血瘀加虎杖、丹参，黄芪等，腹胀加大腹皮，肝脾硬肿加柴胡等，配方合理，科学实用，既增强了西药的治疗作用，又减少副反应。长期使用骨髓抑制、白细胞和血小板下降、肝肾功能的副反应发生率低。
因此，中药加更昔洛韦治疗不仅抗病毒作用强大，而且还显示出退黄、促进肝功能恢复、促进胆汁排泄、防止肝硬化等综合功效。中远期疗效比较进一步显示，中药组TBA、TBIL、DBIL等生化指标及HCMV DNA载量，治疗前后及组间比对疗效确切，对患儿胆汁淤积的改善有明显作用，肝硬化等合并症的发生率低[11]，副反应小，抗体转阴时间短更不易复发。临床治疗婴儿HCMV肝炎对不同的类型宜采取不同的治疗方案和疗程，以期达到最好的治疗效果。
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