痛风免疫遗传学机制研究进展

　　痛风患病率逐年上升并呈年轻化趋势，引起医学各界研究团队关注。痛风受到遗传和环境因素的共同影响，而免疫调节系统在痛风发病机制中发挥着重要的作用。文章主要综述免疫系统相关基因与痛风的研究现状：尿酸钠结晶被Toll样受体(TLRs)识别激活核转录因子通路介导炎症反应，但TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关联受多方面因素影响;白细胞介素家族在痛风免疫调节中起重要的作用;其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风危险因素的关联，通过对痛风的免疫遗传学机制研究以促进人们对痛风发病机理的了解。

　　痛风(gout)是嘌呤代谢异常或高尿血酸沉积所引起的一组常见的综合征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿酸盐肾病以及痛风石等，严重者可出现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者的身心带来沉重的负担[1]。近几年，随着痛风患病率的居高不下和患者的日渐年轻化，各国研究学者加快探索痛风的发病机制及有效的治疗方案，并取得了显著的成果。越来越多的证据表明，痛风的发生及病情的发展程度受到环境因素和遗传因素的共同作用。

　　痛风的遗传模式异常复杂，由一系列主效和微效基因相互作用进而调控疾病的发生和病情的发展，但具体机制尚不明确[2]。随着基因分子生物学与免疫学的发展，机体内炎症、免疫反应(尤其是天然免疫)与痛风有着紧密的关联，炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的关键因子[3-4]。本文就痛风最新的免疫遗传学研究进展进行综述，以促进人们对痛风发病机理的理解。

　　1 Toll样受体(TLRs)家族

　　TLRs是参与非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子家族，也是机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。当外界细菌或病毒等微生物突破机体的物理屏障进入体内时，TLRs可以识别它们并通过调控多种通路激发机体免疫应答，在炎症因子产生、信号传递及固有免疫过程中发挥重要作用[5]。随着研究的深入，有人发现尿酸钠可作为一种“危险信号”直接或间接被TLRs识别，最终激活核转录因子-кB(NF-кB)，介导痛风性炎症反应[6]。

　　Liu-Bryan等[7]通过TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛风小鼠实验观察到，尿酸钠结晶可作用于软骨细胞，通过TLR-2-MyD88信号转导途径，激活NF-κB，促进一氧化氮(NO)的产生，而NO则通过促进软骨细胞的溶解和钙化产生痛风性关节炎症反应。有研究表明，TLR2基因多态性位点Aln753Gln与过敏性疾病患者体内免疫球蛋白E的增加显著相关，除此之外，此位点还可能是白癜风、感染性心内膜炎和皮肤过敏的易感因素[4]。尽管TLR2Aln753Gln可能在多个免疫反应过程中起着重要作用，然而，多个研究却表明其与痛风的发生并没有显著的关联性，也没有发现TLR2其他几个多态性位点如Arg677Trp、rs574 370 8以及rs469 648 0与痛风有关联[4，8-9]。

　　Qing等[10]通过病例对照探究TLR4rs214 935 6

　　与痛风的关联性，结果表明，该位点TT基因型是痛风的易感因素。荷兰学者Radstake等[11-12]的研究显示，TLR4基因多态性位点Asp299Gly可降低荷兰人群风湿性关节炎的易感性，但是，中国学者却表示TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile与汉族人群的原发性痛风性关节炎没有明显的关系。

　　地域、饮食习惯和物种的差异性可能是研究结论不一致的主要原因，确切的结论有待进一步验证，TLRs家族其他成员与痛风的联系也有待进一步去探索。

　　2 白细胞介素(IL)

　　IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类炎性细胞因子，在信息传递、免疫调节和炎症反应中起着重要作用，目前至少发现了38种IL。

　　IL-1是一类主要由单核巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程[13]。多项研究成果证实，IL-1作为痛风的一个重要炎性介质，介导炎症反应的发生，对急性和慢性痛风性关节炎起着重要作用[14]。IL-1β在急性痛风性关节炎患者的血清及关节液内的含量明显比正常人高，并与血清尿酸、关节液尿酸水平相关[15]。一篇荟萃分析文章显示，IL-1多态性位点rs114 362 3等位基因G可能是类风湿关节炎的保护因素。此外，中国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易感性没有显著关联[16-17]。Lo等[18]在中国台湾人群中通过病例对照研究IL-1Ra多态性与痛风的关联，发现2组之间在基因型和等位基因频率并没有显著性差异，由此推测IL-1Ra基因多态性位点并不能作为台湾人群痛风易感性的遗传标记。此外，中国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C/T与痛风的易感性没有显著关联[16-17]。更多有价值的位点有待挖掘。

　　IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生，能够激活B细胞和T细胞进行活化、增殖，参与多种疾病的免疫调控和炎症反应，临床上有人将IL-6作为判断痛风和强直性脊柱炎等疾病的活动性和严重程度的指标[13]。有研究发现，-174G/C GG基因型的参与者IL-6含量比CC基因型高，而-572C/G CG基因型的参与者IL-6含量比GG基因型低，这2个位点可能与痛风的易感性相关[19]。Tsai等[19]通过关联分析对IL-6水平及IL-6基因启动子区4个多态性位点-597G/A、-572C/G、-373A(m)T(n)和-174G/C进行研究，证实了痛风组体内IL-6的含量比健康对照组要高，但是并没有发现这4个位点与痛风的显著关联性。

　　IL家族其他多个成员在痛风免疫调节中同样起着至关重要的作用。如IL-8和IL-12都可激活淋巴细胞，参与多种免疫反应途径，Liu等[20]对中国男性人群进行关联分析，探究IL-8 -251T/A，

　　IL-12B 1188A/C多态性与痛风是否存在关联，结果显示，IL-8-251位T等位基因是痛风的易感因素，而IL-12B A等位基因则是痛风的易感因素。

　　3 其他免疫相关基因

　　NLRP3炎性体是一类模式识别受体，是天然免疫系统对外来病原体和危险信号的一种重要感受器，并产生相应的应答。随着研究的深入，人们发现NLRP3炎性体与痛风的发生密切相关，尿酸盐结晶被模式受体识别后，促进NLRP3的合成和成熟IL-1β的释放，进而诱导痛风炎症的发生[21]。通过单钠尿酸盐结晶刺激NLRP3基因缺失的小鼠模型或鼠巨噬细胞，结果都表明NLRP3是尿酸盐结晶诱发炎症反应所必需的[22-23]。现有的研究结果提示，NLRP33'-UTR rs107 545 58多态性与中国汉族人群痛风性关节炎的发生相关，NLRP3 rs358 294 19多态性与人类多种疾病的易感性增加有关，其中包括类风湿关节炎、炎性肠胃疾病、过敏性皮炎和HIV等[24-25]。Meng等[26]是首次进行NLRP3基因多态性与原发性痛风关节炎关联性的研究，他们将试验组和对照组(各480例)中NLRP3基因的17个标签SNP进行分型，统计学分析之后发现，只有rs751 299 8差异有统计学意义(P < 0.05)。有待更深入的临床研究和功能分析去发现更多潜在的、与原发性痛风性关节炎风险相关的NLRP3多态性位点。

　　Li等[27]课题组对大样本量中国汉族人群(4275例痛风患者和6272例健康对照者)运用全基因组关联分析(GWAS)，以期在全基因组范围内寻找与痛风相关的基因和位点，最终发现多个新的痛风性关节炎风险位点，其中与免疫相关有：BCAS3 rs116 531 76和rs990 527 4，KCNQ1 rs179 785，BCAS3可调节γ-干扰素引发炎体反应而KCNQ1参与先天性免疫应答。

　　4 小 结

　　综上所述，机体内参与免疫调节的各类细胞因子、受体及相关的基因和位点等在痛风、关节炎发病机制中扮演着重要角色。通过各方努力已经取得很大的成果，找到许多关键的候选基因和位点。目前尿酸钠结晶被TLRs识别激活NF-кB通路介导炎症反应取得共识，但TLRs家族内部成员与痛风的关联有所区别：TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关联受多方面因素影响。IL家族在痛风免疫调节中起重要的作用，IL-1、IL-6与痛风炎症反应关系密切但并不是痛风的遗传标记，IL-8和IL-12的等位基因则是痛风的易感因素;其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风遗传因素的关联也逐渐被了解。虽然痛风的免疫遗传学机制研究时时有新进展，仍有很多未解之谜需要去破解。加强研究参与免疫炎症反应的一系列基因和多态性位点在痛风发生中的作用，将有助于进一步从遗传分子水平阐明痛风的发病机制，为痛风的预防、诊断及治疗提供新的思路，特异靶点药物的开发与应用也将会取得重大进展。

　　作者：张剑勇　肖敏　张薇　李丹 来源：风湿病与关节炎 2016年10期