血液净化在神经源性肺水肿中的应用及对内皮素

　　【摘要】目的探讨血液净化（CBP）在治疗重度颅脑损伤并发神经源性肺水肿（NPE）的临床应用价值及对血浆内皮素1（ET1）含量的影响。方法对60例重度颅脑损伤并发NPE患者进行前瞻性分析，随机（随机数字法）分为对照组和治疗组。对照组30例，采用降颅压、机械通气、镇静、抗感染等治疗；治疗组30例，在常规治疗基础上加CBP治疗。分别测定两组患者入科时及治疗72 h后血浆ET1水平、氧合指数、静态肺顺应性变化，比较两组患者呼吸机治疗时间、多器官功能障碍综合征（MODS）发生率。计量资料组内比较采用配对t检验，各组相关资料构成比及发生率比较采用χ2检验，以P<005为差异具有统计学意义。结果与对照组比较， 治疗组内皮素1水平迅速下降[（48±10）ng/L vs（85±14）ng/L]，静态肺顺应性[（609±23） mL/cmH2O vs.（314±48） mL/cmH2O，1 cmH2O=0098 kPa ]、氧合指数[（317±11）mmHg vs（192±14）mmHg， 1 mmHg=0133 kPa]明显提高，差异具有统计学意义（P<005）。治疗组和对照组呼吸机治疗时间[（60±21）d vs（11±32）d]及MODS发生率[200%（6/30）vs567%（17/30）]比较差异具有统计学意义（P<005）。结论在常规综合治疗基础上加用CBP治疗，能有效清除患者血浆中内皮素1，改善氧合，缩短机械通气时间，降低MODS发生率。
　　【关键词】连续性血液净化；神经源性肺水肿；颅脑损伤；内皮素1；连续性血液滤过；多器官功能障碍综合征；治疗；机械通气
　　【Abstract】ObjectiveTo explore the influnce on the endothelin1（ET1）and clinical application value of continuous blood purification（CBP） on the treatment of severe craniocerebral injury with the neurogenic pulmonary edema（NPE） . MethodsAll data about sixty patients with NPE were prospectively studied. These 60 patients were randomly （random number） divided into control group （n=30） and treatment group （n=30） In control group， patients were rapidly given with lowering intracranial pressure， mechanical ventilation， calming，antibiotic therapy and so on. In the treatment group，patients received CBP integrated with routine treatment. On admission and 72 h posttreatment，ET1， static lung compliance and oxygenation index were observed. Time of mechanical ventilation support， incidence rates of multipal organ dysfunction syndrome（MODS）were compared between two groups. The paired ttest was used for the amount data within the group. Chisquare was used for the constitute ratio and incidence ratio of the each relevant information. P<005 was considered statistically significant. ResultsCompared to the control group，the level of ET1 was decreased significantly in the treatment group was lower in treatment group（P<005）. Conclusions CBP combined with routine treatment， which can remove ET 1 effectively， improve oxygenation， reduce the time of mechanical ventilation support and incidence rate of MODS.
　　【Key words】Continuous blood purification；Neurogenic pulmonary edema；Craniocerebral injury；Endothelin1；Continuous venovenous hemofiltration；Multiple organ dysfunction syndrome；Treatment；Mechanical ventilation
　　在中国，创伤性脑损伤的发生率逐年增加，而重度颅脑损伤的比例远远高于其他国家[1]。重度颅脑损伤后，血浆中内皮素1（endothelin1，ET1）含量明显升高，且与脑损伤程度一致[2]。它选择性作用于肺血管，引发炎症损伤，导致了神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）。ET1浓度水平与肺水肿的严重程度有关。连续性血液净化（continunus blood purification，CBP）因维持酸碱平衡、清除炎症介质等优势广泛应用于脓毒症等的抢救[3]，理论上可清除血浆中ET1。目前国内NPE治疗热点集中于亚低温[4]、机械通气[6]、蛋白酶抑制剂等，尚无CBP对于重度颅脑损伤并发NPE的治疗及对ET1影响的研究报道，故进行前瞻性临床研究报道如下。
　　1 资料与方法
　　11一般资料
　　选择2010年1月至2012 年4月收住本科符合纳入标准的NPE患者60例。按照完全随机设计方法分为治疗组和对照组各30例。两组患者性别、年龄、颅脑损伤类型、急性生理及慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分及格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）评分比较均差异无统计学意义（表1）。入选标准：（1）年龄16～60岁；（2）均接受开颅手术并气管切开术；（3）排除其他部位严重损伤；（4）GCS为3～8分。排除标准：合并严重肺挫伤、凝血异常，心源性肺水肿，慢性心肺疾患，慢性肾病、血液病病史。NPE诊断标准[7]：中枢神经系统损伤后突发呼吸窘迫，双肺广泛湿性啰音，气道内粉红色泡沫痰溢出，动脉血氧分压<60 mm Hg（mmHg=0133 kPa）。
　　12方法
　　（1）常规治疗：两组均接受开颅手术减压、甘露醇降颅压、镇静、物理降温、机械通气（美国NPB840呼吸机，压力辅助/控制模式，呼气末正压6～8 cmH2O（mmHg=0098 kPa）、预防应激性溃疡及防止感染等治疗。（2）血液净化治疗：治疗组在常规治疗基础上行股静脉或颈内静脉穿刺留置单针双腔管，采用multiFiltrate血液净化系统（德国费森尤斯医疗中心，聚砜膜Ultraflux AV600S，面积14 m2），采用连续性静 脉静脉血液滤过（continunus venovenous hemofiltration，CVVH）模式，前+后稀释法输入置换液，前后比设定为1∶11，置换量45 mL/（kg·h）， 血流量180～200 mL/min，无肝素抗凝。连续进行72 h，每24 h更换一次血滤器。
　　13 检测方法及指标
　　于治疗前（D0）、1 d（D1）、2 d（D2）、3 d（D3）、4 d（D4）各时间点采取动脉血05 mL检测动脉血气（丹麦雷度ABL80血气分析仪）测定血氧分压，计算氧合指数（血氧分压/吸氧浓度，PO2/FiO2）；同时抽取外周血2 mL，离心分离血清后，分装后置于-40 ℃保存，统一监测ET1水平。采用放射免疫试剂盒分析（厦门慧嘉生物科技有限公司），由中国人民解放军总医院研究所提供测定。各时间点使患者充分镇静，调整通气模式为容量控制，应用吸气阻断法测定平台压，依据呼吸力学方程计算出静态肺顺应性（static lung compliance，Cs）。统计治疗后的机械通气时间、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发生率。
　　14统计学方法
　　应用SPSS 120统计软件：样本率用%表示，进行χ2检验；计量数据以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用成组t检验。以P<005为差异具有统计学意义。
　　3讨论
　　重度颅脑损伤常合并NPE，“冲击伤理论”和“渗透缺陷理论”是公认的两大核心理论[7]，大量痉挛性物质的激活导致的炎症损伤是NPE发生的重要因素，其中ET1与NPE联系密切。ET1是内皮细胞分泌的一种血管收缩多肽，严重脑外伤时，缺氧、血流加速等刺激血管内皮，迅速产生大量ET1入血，通过加速花生四烯酸代谢途径，促使肺水肿形成及脑、肾等全身血管痉挛、缺血缺氧，最终导致MODS[8]。降低NPE患者ET1水平，将有利于减轻炎症状态，阻断肺水肿的进展，改善预后。
　　李波[9]研究发现颅脑损伤患者伤后第1天血浆中ET1即升高，第7天回落。本研究显示：两组治疗72 h后细胞因子ET1均下降，肺顺应性及氧合指数提升。与对照组比较，治疗组ET1降低与其氧合改善发生更早，且为平行变化，带呼吸机时间明显缩短，两组差异具有统计学意义（P<005）。说明对重度颅脑损伤并发NPE患者，在常规治疗基础上给予CBP能降低体内炎症因子水平，对肺脏有很好的保护作用。ET1相对分子质量为2 492，属中分子物质[10]。CBP是纠正酸碱失衡、改善炎症反应和增强患者器官功能的重要抢救技术[10]，CVVH作为CBP 常用模式，具有较高的筛选系数（095～110）[13]，研究采用高分子合成膜AV600，具有较薄的膜厚度、较大的膜面积及多孔性，可通过弥散、对流等机制高效清除小、中分子物质。本文采用高容量血液滤过[45 mL/（kg·h）]，前+后稀释，且后稀释略大于前稀释，24 h更换滤器，降低了无肝素抗凝时滤器堵塞的几率，又增加了对溶质的清除效率。提示血液净化对肺脏的保护作用可能与通过有效清除血浆中ET1，抑制肺血管收缩从而阻断肺水肿进程有关。
　与对照组相比，CBP组ET1的含量在治疗后第2天即显著降低，第3天已接近恢复期水平（53±13）ng/L，提示CBP对ET1的释放具有一定的“削峰”作用。分析CBP可通过体温控制达到类似亚低温作用，防止颅脑损伤后脑细胞的凋亡坏死[13]，增强大脑、心肺肝肾等重要器官对缺氧的耐受性，改善内皮受损状态，ET1释放减少，MODS发生率（200%）显著低于对照组（567%），说明血液净化可能是通过有效清除血浆中ET1，一定程度上改善了各重要器官功能状态，有利于NPE患者的临床转归。
　　综上所述，CBP可提高重症颅脑损伤合并NPE患者的肺脏氧合状况，同时有效清除细胞因子ET1，说明CBP通过抑制患者体内ET1的激活导致的炎症损伤，可能是保护NPE患者肺脏，防止肺水肿向MODS发展的机制。重症颅脑损伤合并NPE患者生存率受多因素影响，包括血浆皮质醇、醛固酮、电解质等[14]。本研究的目的主要是尝试从炎症因子的角度来观察CBP对于NPE患者近期疗效的影响，结果显示CBP在缩短机械通气时间、减少MODS 发生率方面有一定的肯定作用，从而为减少ICU住院日，提高ICU危重症抢救成功率提供参考。但CBP对于该类患者长期预后的影响需进一步研究。
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