贝伐珠单抗联合化疗治疗难治性实体瘤的疗效的

　贝伐珠单抗（bevacizumab，安维汀?）是一种新型血管生成抑制剂，通过与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移[1]。安维汀已经于2004年及2005年分别在美国及欧盟批准用于晚期结直肠癌治疗，国外随后进行了多种晚期实体瘤的临床试验均取得了较好的效果[2]。在我国，安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗于2010年2月才批准用于转移性结直肠癌患者的治疗[3]。安维汀联合化疗治疗其他类型实体瘤的研究鲜见报道。本文研究安维汀联合化疗治疗难治性实体瘤的疗效和安全性。
　　自2010年2月安维汀获得中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市以来，本科2011年10月-2012年9月，应用安维汀联合化疗治疗晚期恶性肿瘤53例，效果较好，现总结报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 2011年10月-2012年9月，53例晚期难治性实体肿瘤患者在本院肿瘤科接受安维汀联合化疗方案治疗。其中48例至少接受过1个化疗方案或者分子靶向治疗。53例均为经病理学或细胞学确诊的晚期实体瘤，有完整随访资料；经CT、MRI或者PET/CT等影像证实的，且均有客观可测量病灶；血象、心肝肾等脏器功能正常，预计生存期>3个月。体力状况ECOG PS（performance status，PS）评分： PS：0～1分。其中男38例，女15例，年龄19～73岁，中位年龄53岁；ECOG PS评分0～1分的50例，2分及以上的3例[第一论文网提供专业写作论文和发表论文服务.]；53例患者中，非鳞非小细胞肺癌9例，黑色素瘤2例，结直肠癌17例，宫颈癌2例，乳腺癌5例，胃癌1例，胶质母细胞瘤3例，软组织肉瘤4例，输尿管癌2例，卵巢癌5例，肾透明细胞癌3例。既往接受化疗方案1种的28例，2种或者以上的20例，其余5例为初治的广泛转移患者。
　　1.2 治疗方法 安维汀用法为7.5 mg/kg静滴加入100 mL生理盐水缓慢静脉滴注，d1；并心电监测，每3周重复。首次静脉输注时间持续90 min。如果第1次输注耐受性良好，则第2次输注的时间缩短到60 min。依据肿瘤类型和既往治疗史选择化疗方案。所有方案均以3周为一周期。化疗使用的方案包括：奥沙利铂/伊立替康+5-氟尿嘧啶/希罗达、雷替曲塞+奥沙利铂/伊立替康、紫杉类药物+蒽环药物，紫杉醇+卡铂、吉西他滨+顺铂、诺维本+顺铂、氮烯咪胺+顺铂等，3周重复。所有患者均签署知情同意书。治疗1周期后评价毒性，2周期后评价疗效。持续安维汀的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。
　　1.3 疗效和毒副反应评价 疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD），CR+PR为有效（ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。记录无进展生存PFS（Progression-free survival及总生存OS（Overall survival，总生存期）。按照国际癌症中心（National Cancer Center， NCI）制定的抗肿瘤药物常见毒性分级标准分析不良反应。
　　1.4 随访 所有病例随访方式包括复习病历：住院部或门诊记录、电话随访及信访，随访1年以上，患者死亡日期为截止日期。随访中断的作为删失。
　　1.5 统计学处理 采用SPSS 12.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier法，并用log-rank法对结果进行显著性检验。双侧P<0.05认为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 近期疗效 入组患者有3例随访中断，50例可评价疗效。在53例患者中，48例接受2线及以上治疗。在50例可评价病例中，PR 23例、SD 18例、PD 9例，ORR为46.0%，DCR为82.0%。获得PR的患者分别为：[第一论文网提供专业写作论文和发表论文服务.]结直肠癌9例、非小细胞肺癌4例、乳腺癌3例、卵巢癌3例；宫颈癌、软组织肉瘤、肾癌和胶质母细胞瘤各1例，疗效持续时间为2～4个月。既往接受过1个及以上化疗方案的患者48例，其中PR 20例、SD 23例、PD 5例，ORR41.7%，DCR为89.6%。
　　2.2 远期疗效 随访至2013年10月，随访时间为2～25个月，中位随访时间为14个月。有5例患者未达终点，17例患者出现疾病进展，死亡35例，PFS为5.4个月（95%CI： 3.704～6.913个月），OS为10.9个月，（95%CI： 9.255～14.830个月），见图1、图2。
　　2.3 不良反应 50例患者共接受146程安维汀联合化疗方案治疗，根据NCI制定的抗肿瘤药物常见毒性分级标准，安维汀联合化疗的常见不良反应包括骨髓抑制、疲劳或乏力、腹泻和腹痛、高血压。98.0%不良反应与安维汀及化疗药物相关。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少16.0%（8/50），腹泻12.0%（6/50），疲乏10.0%（5/50），高血压8.0%（4/50）；高血压发生的中位时间为31 d，降压治疗后血压均可控制。严重不良反应累积发生率为20.0%（10/50），最常见的为肺炎和腹痛，室上性心动过速分别均为4.0%（2/50）。脱水，腹泻，粒缺性发热，败血症为2.0%（1/50）；蛋白尿少见，最严重的药物不良反应如胃肠道穿孔，出血，肺出血/咯血，动脉血栓栓塞未见到。生活质量（QOL）改善者有23例（46.0%），QOL稳定者20例（40.0%），仅7例（14.0%）QOL下降。
　　3 讨论
　　贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（vascular endothelial cell growth factor， VEGF）的抑制剂，是一种重组的人源化单克隆抗体，他的主要作用机制是以VEGF为靶点，与肿瘤细胞的内源性的VEGF结合并阻止内源性的VEGF与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成从而减少肿瘤血供、氧供和其他营养物质的供给。由于肿瘤细胞内的VEGF表达量远远高于正常细胞VEGF表达量，所以贝伐单抗能够有效的选择性抑制肿瘤内血管的生成，从而抑制肿瘤的生长[1]。贝伐单抗（安维汀）作为一种新的分子靶向治疗药物，对于绝大部分晚期各种难治性实体瘤癌的疗效和安全性已逐渐被人们所认识，如结直肠癌，肺癌，卵巢、输卵管、腹膜癌、宫颈癌，胰腺癌，胃食管癌，尿路上皮癌，胶质母细胞瘤，肾癌等肿瘤[6-10]。安维汀

[1] [2]  下一页

联合放化疗在这些实体瘤一、二线治疗及维持治疗中均显示了较强的抗瘤活性。
　　在我国，安维汀联合化疗治疗实体瘤的临床研究仅限于转移性结直肠癌[3]。本文总结的50例晚期实体肿瘤患者中，包含了大部分实体瘤，其中45例接受2个疗程以上治疗。在50例可评价病例中，ORR为46.0%，DCR为82.0%。并且在48例二线或二线以上治疗患者中，有效率都可达41.7%，并取得了较高的疾病控制率（89.6%），上述结果提示安维汀联合化疗在难治性实体瘤中充分显示了抗瘤活性。朱春荣等[12]报道42例晚期结直肠癌患者，安维汀联合FOLFOX或者FOLFIRI方案有效率45.2%，疾病控制率64.3%。本组病例有效率更高，生存时间更长，可能与本组病例肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤较多、PS较好导致化疗敏感性较高有关。而且他们没有进行生存方面的登记，且样本量偏小，临床参考价值有限。笔者进行了长达25个月的随访，虽然是单臂临床观察，可为临床提供有意义的参考。本组50例各种实体瘤接受安维汀联合不同化疗方案治疗，绝大部分为二线及二线以上治疗取得了较高的疾病控制率和有效率和较满意的生存时间：PFS为5.4个月（95%CI： 3.704～6.913个月），OS为10.9个月（95%CI：9.255～14.830个月），非常接近Giantonio等[4]报道的FOLFOX4+BEV二线治疗mCRC的疗效：FOLFOX4+BEV组ORR为22.7%，PFS为7.3个月，OS为12.9个月。因此安维汀联合化疗可以延长肿瘤患者的生存期。同时同期比较Raez等[第一论文网提供专业写作论文和发表论文服务.][6]的Ⅱ期临床研究：安维汀联合多西他赛+奥沙利铂一线治疗晚期不可切除非鳞癌非小细胞肺癌：ORR为30.2%，PFS为5.6个月，OS 14.0个月及Balar等[11]进行的Ⅱ期临床试验：GC（吉西他滨+卡铂）联合安维汀治疗晚期不可切除的尿路上皮癌，GC（吉西他滨+卡铂）+安维汀组：ORR为49%、PFS为6.5个月、OS为13.9个月；本组难治性实体瘤病例有效率、无进展生存时间、总生存均十分接近一线治疗的晚期肺癌和晚期尿路上皮癌。该组病例获得了较高的疾病控制率和较长的无进展生存率和总生存率，考虑可能原因有：安维汀增强除抗血管生成，也通过抗体依赖介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒作用抗肿瘤并逆转肿瘤细胞的耐药性，提高化疗药物的敏感性。
　　本研究观察到安维汀联合化疗时常见毒性反应为：骨髓抑制、疲劳或乏力、腹泻和腹痛、高血压。98.0%不良反应与安维汀及化疗药物相关。蛋白尿少见，最严重的药物不良反应如胃肠道穿孔，出血，肺出血/咯血，动脉血栓栓塞未见到。本组病例毒副反应低于Guan等[3]在中国人群中进行的晚期结直肠癌一线治疗安维汀+mIFL。3～4级毒副反应腹泻12.0%和粒细胞减少16.0%与Raez等[6]基本一致。Raez等[6]报道安维汀联合多西他赛+奥沙利铂一线治疗晚期不可切除非鳞癌非小细胞肺癌≥3级不良反应为粒细胞减少（15.4%），腹泻（13.5%），疲乏（11.5%）。严重不良反应32.7%，其中最常见的为肺炎（7.7%）腹痛（5.8%）。本组病例心血管毒性主要表现为心律失常和心肌缺血和高血压，患者可出现头昏头痛、心悸、胸闷、心前区疼痛等不适，停药或使用注射用磷酸肌酸钠、二磷酸果糖等心脏药物保护药物后可恢复。本研究3～4级中性粒细胞减少达8例，占16.0%（8/50），可能与患者既往曾接受多线化疗，或全身情况较差有关，也可能与抗血管生成效应有关。本组患者的心血管毒性如高血压、室上性心动过速比例较高，可能与病例数较少、既往蒽环、紫杉等化疗药物多次化疗有关。总体而言，本组患者的毒性反应大多表现为低水平分级，多数患者可以耐受，或者经过临床处理，而并不需要中断安维汀治疗。因此安维汀联合化疗是安全的。来自国外的安维汀安全性资料显示，最常见的严重不良事件是胃肠道穿孔、创伤愈合综合征、出血和动脉栓塞，发生率约为2%及以下[13]。本组未观察到严重致死事件。
　　综上所述，安维汀联合不同化疗方案治疗既往多次化疗的难治性晚期实体肿瘤安全有效。
　　参考文献
　　[1] Zondor S D， Medina P J. Bevacizumab： an angiogenesis inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies[J]. Ann Pharmacother， 2004， 38（8）： 1258-1264.
　　[2] Hurwitz H， Fehrenbacher L， Novotny W， et al. Bevacizumab plus irinotecan， fluorouracil， and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med， 2004， 350（5）： 2335-2342.
　　[3] Guan Z Z， Xu J M， Luo R C， et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer： a randomized phase Ⅲ ARTIST trial[J]. Chin J Cancer， 2011， 30（10）： 682-689.
　　[4] Giantonio B J， Catalano P J， Meropol N J， et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin （FOLFOX4） for previously treated metastatic colorectal cancer： results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[J]. J Clin Oncol， 2007， 25（12）： 1539-1544.

上一页  [1] [2]