扁平苔藓精神因素相关的神经生物学研究
发布时间：2015-07-10 08:42
［摘要］ 对于扁平苔藓（lichen planus，lp）精神因素相关的神经生物学研究取得了一定的进展，从而为明确精神因素在lp 发病中的作用机制提供依据。心理学领域对于焦虑、抑郁和应激的神经生物学研究取得了一定的成果，这可能对lp 精神因素的神经生物学研究具有借鉴价值。本文就这两方面的研究内容进行综述。
［关键词］ 扁平苔藓；精神因素；应激；抑郁；焦虑；神经生物学
［中图分类号］ r781.5 ［文献标识码］ a ［文章编号］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03
近年来，精神因素与扁平苔藓（lichen planus，lp）发病间的联系及其作用机制有了越来越多的研究，并取得了一定的进展。大量的临床病例分析发现lp 患者常伴有精神创伤史及焦虑、抑郁等情绪障碍，并且一系列的神经生物学研究不仅发现了精神因素引起的体内血管活性肠肽、热休克蛋白、皮质醇等的改变，而且阐述了可能的应激作用机制。本文对相关的神经生物学研究资料以及焦虑、抑郁和应激的神经生物学研究进展进行回顾和总结，以期进一步了解精神因素在lp 发病中的作用机制，为探索lp 预防和治疗的新手段提供启示。
1 lp 精神因素的神经生物学研究
精神因素在lp 发病中的作用机制目前尚难以阐明。可能与应激反应有关，但也不能排除患者的情绪波动加强了其他因素的致病过程[1]。目前关于这方面的神经生物学研究成果主要有以下3 点：
1.1 血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮肤中存在的多种神经肽之一，与许多皮肤病有关，如银屑病、异位性皮炎、白癜风等。在皮肤组织中，神经纤维多分布于真皮、真皮深层的血管、汗腺及毛囊周围[2]。许多研究者认为，lp的发病与神经精神因素有关，vip 作为重要的神经递质，与精神压力有关，当受到更多的压力时，人的唾液会分泌更多的vip[3]。有人对20 例lp 病变组织中vip 的表达进行检测，结果显示，20例皮损中有16 例标本染色阳性，弥漫分布在表皮各层的细胞质，与正常皮肤仅见于基底层有所不同。有精神创伤组阳性表达例数显著高于无精神创伤组。因此推测，lp 组织中vip 表达增高可能与精神因素有关，可能通过启动精神免疫网络参与lp 的发病[4]。vip 可能通过以下机制在lp 发病中起作用：①促进t 细胞表面的黏附分子与血管内皮细胞的相互作用，促进淋巴细胞降解胞外基质成分，实现在组织中游走，进而形成淋巴细胞浸润。②角质形成细胞表面表达vip 受体，vip 由神经释放后到达表皮，通过与vip 受体间的相互作用，诱导角质形成细胞产生细胞因子，进而通过刺激角质形成细胞内dna 合成的增加，有丝分裂的加快使角质形成细胞增殖。③促进肥大细胞脱粒，参与炎症反应[4]。
1.2 热休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又称应激蛋白，是一类分布广泛的高保守蛋白，作为重要的分子伴侣，具有重要的生理功能，与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等研究领域关系密切。近年的研究表明hsps 参与口腔扁平苔藓（olp）的发生，特别是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 阳性表达率与正常黏膜相比存在显著差异性。chaiyarit 等研究发现，hsp60 在olp 病损区以上皮层细胞强阳性表达为主，固有层浸润的淋巴细胞有弱阳性表达，血管为阴性。正常口腔黏膜hsp70 为弱阳性表达，说明正常口腔黏膜也有轻度刺激因素存在，起到了恰当的保护作用。糜烂型olp 的hsp70 下调，说明其细胞保护机制受损，缺乏必要的细胞保护作用[5]。bayramgürler 等研究发现，hsp60 在lp 皮损中的表达比在正常皮肤中高，与银屑病皮损中的表达没有显著性差异，hsp70 在lp 基底层中的表达比正常皮肤中低；在浸润的淋巴细胞中，hsp60 在lp 中的表达比在银屑病中高，而hsp70 的表达在lp 和银屑病中均比正常皮肤中低。因此认为，hsps 在lp 的发病机制中发挥重要作用[6]。hsps 参与olp 的发生可能由于hsp 的高度保守性，人体t细胞在识别、攻击外来抗原的同时将过度表达hsp60 的上皮角质形成细胞也作为靶细胞，造成上皮基底细胞的破坏[7]。
1.3 下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质（hpa）轴的作用研究发现，伴抑郁症状的olp 患者，尤其是糜烂型olp 患者的nk 细胞水平下降[8]。ivanovski 研究发现，olp 患者具有明显的疑病、抑郁、癔症倾向，其中糜烂型olp 患者的血清皮质醇水平、cd4、cd8 水平显著升高，而cd16 水平显著下降；白纹型olp 患者的cd8 水扁平苔藓精神因素相关的神经生物学研究进展临床口腔医学杂志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,.1平显著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者内分泌及免疫系统的变化被认为是通过hpa 轴的作用达成的。hpa 轴是主要的神经内分泌应激轴。hpa 轴的功能亢进可能是抑郁症的神经生物学基础。在应激过程中，血清中的类皮质激素浓度显著升高，它对单核细胞和前炎症细胞因子的生成起到负性调节作用，从而导致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜烂型olp 患者血清皮质醇水平升高，并且和临床疑病、抑郁、癔症症状密切相关，反映了hpa 轴代偿性功能亢进，以调控免疫和炎症反应。糖皮质激素的作用是有选择性的，依赖于免疫应答的阶段和类型[9]。一般认为糖皮质激素主要抑制介导细胞免疫的th1，因此实际上它起了放大介导体液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁症与炎症反应的激活密切相关，而其中前炎症细胞因子是hpa 轴的有力的催化剂。尤其il- 6 刺激了促肾上腺皮质释放激素的生成，增强了hpa的活性，因此增加了肾上腺皮质激素和皮质醇水平。然而，在慢性应激和抑郁状态下，尽管糖皮质激素过度分泌，前炎症细胞因子的水平仍旧增长，提示此时免疫细胞上的糖皮质激素受体功能紊乱，无法对这些细胞免疫的关键组分发挥抑制作用。低敏感
性糖皮质激素受体的功能在经过有效治疗后可恢复正常。kubera研究发现抗抑郁药物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎症细胞因子的生成，显著减小ifn- γ／il- 10 比值，导致负性t 细胞免疫调节[9]。另有研究发现，olp 患者的焦虑水平和唾液中的皮质醇水平显著高于正常对照组[11]。这些资料均提示，皮质醇和情绪障碍在olp，特别是糜烂型olp 的发病机制中发挥作用。在lp 的发生、发展过程中，个体的心理状态可能影响了免疫系统的自身稳定性。
2 应激、抑郁、焦虑的神经生物学研究
各种测定受体的方法都证实，免疫细胞表面和细胞内都存在神经递质和激素受体。神经系统和内分泌系统正是通过这些受体作用于免疫细胞，而对免疫应答进行正向或负向调节[10]。由于已有的研究已证实lp 患者多伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，认为精神因素对lp 发病的作用机制可能与应激反应有关，故对于焦虑、抑郁及应激反应时的神经生物学变化的研究可能有助于进一步探究精神因素在lp 这一自身免疫性疾病发生、发展中的神经- 内分泌- 免疫机制。
2.1 应激研究表明，在急性或慢性应激状态下，产生生理反应的核心是hpa 轴和交感神经- 肾上腺髓质轴（sas）。sas 轴主要涉及儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌。在脑内去甲肾上腺素能神经元主要分布于脑干蓝斑核内。应激反应发生时，脑内去甲肾上腺素分泌增加，外周则通过交感神经刺激肾上腺髓质分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，其作用于靶器官，产生一系列生理反应，使机体调节和适应应激状态。在应激状态下，甲状腺、胰腺也有相应的变化[12]。
2.2 抑郁
2.2.1 神经递质抑郁症的发生可能与中枢去甲肾上腺素、5- 羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱、γ- 氨基丁酸、神经肽能系统及其受体的功能紊乱有关。可能与抑郁症有关的神经肽有：促甲状腺激素释放激素、生长抑制激素、生长激素释放激素、催产素、神经肽y、血管升压素、阿片肽、促皮质激素释放激素、p 物质等[13]。
2.2.2 神经内分泌因素①.hpa。地塞米松抑制试验能反映hpa 功能。研究显示，近40%～50%的抑郁症患者地塞米松抑制试验脱抑制，往往随临床症状缓解而恢复正常。②.下丘脑- 垂体- 甲状腺轴（hpt）。steiner 等研究发现，大约有1／3 的抑郁症患者促甲状腺激素对促甲状腺素释放激素的反应迟钝，而小部分患者表现为反应过度[14]。③.下丘脑- 垂体- 生长激素轴（hpgh）。研究发现，抑郁症患者生长激素对α2 肾上腺素拮抗剂可乐定的分泌反应减弱。另有研究发现抑郁症患者脑脊液中生长抑素含量较正常人低。推测抑郁症患者生长抑素能低下可能与去甲肾上腺素能及5- 羟色胺能低下有关[15]。
2.2.3 免疫系统异常有证据显示抑郁症时可同时存在免疫激活（巨噬细胞活性升高，急性反应蛋白升高）和免疫抑制（自然杀伤细胞活性降低）现象。抑郁症病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。这3 种细胞因子均对hpa 轴有激活作[15]。
2.3 焦虑。
2.3.1 神经生化学①.乳酸学说。认为乳酸盐可能引起代谢性碱中毒、低钙血症、有氧代谢异常、β- 肾上腺素能活动亢进、外周儿茶酚胺过度释放、中枢化学感受器敏感性增高，使有焦虑倾向者产生焦虑表现。②.神经递质。中枢去甲肾上腺素能系统、多巴胺能系统、5- 羟色胺和γ- 氨基丁酸等4 种神经递质系统可能与焦虑症的发病机制有关[16]。
2.3.2 神经内分泌因素①.hpa：研究显示，广泛性焦虑障碍的地塞米松抑制试验阳性率达27%～38%，且脱抑制的广泛性焦虑障碍病人并不同时存在抑郁症。②.hpt：munjack 等对52 例广泛性焦虑障碍、41 例单纯惊恐障碍和14 例对照组的血清总甲状腺素、游离甲状腺素指数、三碘甲状腺原氨酸和促甲状腺素做了比较，结果显示各组间差异无显著性。③.hpgh：在单纯惊障碍患者中，生长激素对可乐定反应迟钝。④.中枢神经肽缩胆囊素系统生化异常[17]。⑤.研究还发现心钠素（anf）、神经活性类固醇、神经肽y（npy）在焦虑障碍的发病中起着一定的作用。
2.3.3 免疫系统异常yeragatli 研究发现惊恐发作者的总白细胞计数和iga 升高，淋巴细胞减少。tondo 等对25 例pd 患者进行了淋巴细胞亚群的研究，发现其cd3、cd4 及cd8 与正常对照组之间无显著差异。这说明单纯惊恐障碍患者具有选择性免疫功能改变[18]。
［关键词］ 扁平苔藓；精神因素；应激；抑郁；焦虑；神经生物学
［中图分类号］ r781.5 ［文献标识码］ a ［文章编号］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03
近年来，精神因素与扁平苔藓（lichen planus，lp）发病间的联系及其作用机制有了越来越多的研究，并取得了一定的进展。大量的临床病例分析发现lp 患者常伴有精神创伤史及焦虑、抑郁等情绪障碍，并且一系列的神经生物学研究不仅发现了精神因素引起的体内血管活性肠肽、热休克蛋白、皮质醇等的改变，而且阐述了可能的应激作用机制。本文对相关的神经生物学研究资料以及焦虑、抑郁和应激的神经生物学研究进展进行回顾和总结，以期进一步了解精神因素在lp 发病中的作用机制，为探索lp 预防和治疗的新手段提供启示。
1 lp 精神因素的神经生物学研究
精神因素在lp 发病中的作用机制目前尚难以阐明。可能与应激反应有关，但也不能排除患者的情绪波动加强了其他因素的致病过程[1]。目前关于这方面的神经生物学研究成果主要有以下3 点：
1.1 血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮肤中存在的多种神经肽之一，与许多皮肤病有关，如银屑病、异位性皮炎、白癜风等。在皮肤组织中，神经纤维多分布于真皮、真皮深层的血管、汗腺及毛囊周围[2]。许多研究者认为，lp的发病与神经精神因素有关，vip 作为重要的神经递质，与精神压力有关，当受到更多的压力时，人的唾液会分泌更多的vip[3]。有人对20 例lp 病变组织中vip 的表达进行检测，结果显示，20例皮损中有16 例标本染色阳性，弥漫分布在表皮各层的细胞质，与正常皮肤仅见于基底层有所不同。有精神创伤组阳性表达例数显著高于无精神创伤组。因此推测，lp 组织中vip 表达增高可能与精神因素有关，可能通过启动精神免疫网络参与lp 的发病[4]。vip 可能通过以下机制在lp 发病中起作用：①促进t 细胞表面的黏附分子与血管内皮细胞的相互作用，促进淋巴细胞降解胞外基质成分，实现在组织中游走，进而形成淋巴细胞浸润。②角质形成细胞表面表达vip 受体，vip 由神经释放后到达表皮，通过与vip 受体间的相互作用，诱导角质形成细胞产生细胞因子，进而通过刺激角质形成细胞内dna 合成的增加，有丝分裂的加快使角质形成细胞增殖。③促进肥大细胞脱粒，参与炎症反应[4]。
1.2 热休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又称应激蛋白，是一类分布广泛的高保守蛋白，作为重要的分子伴侣，具有重要的生理功能，与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等研究领域关系密切。近年的研究表明hsps 参与口腔扁平苔藓（olp）的发生，特别是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 阳性表达率与正常黏膜相比存在显著差异性。chaiyarit 等研究发现，hsp60 在olp 病损区以上皮层细胞强阳性表达为主，固有层浸润的淋巴细胞有弱阳性表达，血管为阴性。正常口腔黏膜hsp70 为弱阳性表达，说明正常口腔黏膜也有轻度刺激因素存在，起到了恰当的保护作用。糜烂型olp 的hsp70 下调，说明其细胞保护机制受损，缺乏必要的细胞保护作用[5]。bayramgürler 等研究发现，hsp60 在lp 皮损中的表达比在正常皮肤中高，与银屑病皮损中的表达没有显著性差异，hsp70 在lp 基底层中的表达比正常皮肤中低；在浸润的淋巴细胞中，hsp60 在lp 中的表达比在银屑病中高，而hsp70 的表达在lp 和银屑病中均比正常皮肤中低。因此认为，hsps 在lp 的发病机制中发挥重要作用[6]。hsps 参与olp 的发生可能由于hsp 的高度保守性，人体t细胞在识别、攻击外来抗原的同时将过度表达hsp60 的上皮角质形成细胞也作为靶细胞，造成上皮基底细胞的破坏[7]。
1.3 下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质（hpa）轴的作用研究发现，伴抑郁症状的olp 患者，尤其是糜烂型olp 患者的nk 细胞水平下降[8]。ivanovski 研究发现，olp 患者具有明显的疑病、抑郁、癔症倾向，其中糜烂型olp 患者的血清皮质醇水平、cd4、cd8 水平显著升高，而cd16 水平显著下降；白纹型olp 患者的cd8 水扁平苔藓精神因素相关的神经生物学研究进展临床口腔医学杂志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,.1平显著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者内分泌及免疫系统的变化被认为是通过hpa 轴的作用达成的。hpa 轴是主要的神经内分泌应激轴。hpa 轴的功能亢进可能是抑郁症的神经生物学基础。在应激过程中，血清中的类皮质激素浓度显著升高，它对单核细胞和前炎症细胞因子的生成起到负性调节作用，从而导致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜烂型olp 患者血清皮质醇水平升高，并且和临床疑病、抑郁、癔症症状密切相关，反映了hpa 轴代偿性功能亢进，以调控免疫和炎症反应。糖皮质激素的作用是有选择性的，依赖于免疫应答的阶段和类型[9]。一般认为糖皮质激素主要抑制介导细胞免疫的th1，因此实际上它起了放大介导体液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁症与炎症反应的激活密切相关，而其中前炎症细胞因子是hpa 轴的有力的催化剂。尤其il- 6 刺激了促肾上腺皮质释放激素的生成，增强了hpa的活性，因此增加了肾上腺皮质激素和皮质醇水平。然而，在慢性应激和抑郁状态下，尽管糖皮质激素过度分泌，前炎症细胞因子的水平仍旧增长，提示此时免疫细胞上的糖皮质激素受体功能紊乱，无法对这些细胞免疫的关键组分发挥抑制作用。低敏感
性糖皮质激素受体的功能在经过有效治疗后可恢复正常。kubera研究发现抗抑郁药物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎症细胞因子的生成，显著减小ifn- γ／il- 10 比值，导致负性t 细胞免疫调节[9]。另有研究发现，olp 患者的焦虑水平和唾液中的皮质醇水平显著高于正常对照组[11]。这些资料均提示，皮质醇和情绪障碍在olp，特别是糜烂型olp 的发病机制中发挥作用。在lp 的发生、发展过程中，个体的心理状态可能影响了免疫系统的自身稳定性。
2 应激、抑郁、焦虑的神经生物学研究
各种测定受体的方法都证实，免疫细胞表面和细胞内都存在神经递质和激素受体。神经系统和内分泌系统正是通过这些受体作用于免疫细胞，而对免疫应答进行正向或负向调节[10]。由于已有的研究已证实lp 患者多伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，认为精神因素对lp 发病的作用机制可能与应激反应有关，故对于焦虑、抑郁及应激反应时的神经生物学变化的研究可能有助于进一步探究精神因素在lp 这一自身免疫性疾病发生、发展中的神经- 内分泌- 免疫机制。
2.1 应激研究表明，在急性或慢性应激状态下，产生生理反应的核心是hpa 轴和交感神经- 肾上腺髓质轴（sas）。sas 轴主要涉及儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌。在脑内去甲肾上腺素能神经元主要分布于脑干蓝斑核内。应激反应发生时，脑内去甲肾上腺素分泌增加，外周则通过交感神经刺激肾上腺髓质分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，其作用于靶器官，产生一系列生理反应，使机体调节和适应应激状态。在应激状态下，甲状腺、胰腺也有相应的变化[12]。
2.2 抑郁
2.2.1 神经递质抑郁症的发生可能与中枢去甲肾上腺素、5- 羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱、γ- 氨基丁酸、神经肽能系统及其受体的功能紊乱有关。可能与抑郁症有关的神经肽有：促甲状腺激素释放激素、生长抑制激素、生长激素释放激素、催产素、神经肽y、血管升压素、阿片肽、促皮质激素释放激素、p 物质等[13]。
2.2.2 神经内分泌因素①.hpa。地塞米松抑制试验能反映hpa 功能。研究显示，近40%～50%的抑郁症患者地塞米松抑制试验脱抑制，往往随临床症状缓解而恢复正常。②.下丘脑- 垂体- 甲状腺轴（hpt）。steiner 等研究发现，大约有1／3 的抑郁症患者促甲状腺激素对促甲状腺素释放激素的反应迟钝，而小部分患者表现为反应过度[14]。③.下丘脑- 垂体- 生长激素轴（hpgh）。研究发现，抑郁症患者生长激素对α2 肾上腺素拮抗剂可乐定的分泌反应减弱。另有研究发现抑郁症患者脑脊液中生长抑素含量较正常人低。推测抑郁症患者生长抑素能低下可能与去甲肾上腺素能及5- 羟色胺能低下有关[15]。
2.2.3 免疫系统异常有证据显示抑郁症时可同时存在免疫激活（巨噬细胞活性升高，急性反应蛋白升高）和免疫抑制（自然杀伤细胞活性降低）现象。抑郁症病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。这3 种细胞因子均对hpa 轴有激活作[15]。
2.3 焦虑。
2.3.1 神经生化学①.乳酸学说。认为乳酸盐可能引起代谢性碱中毒、低钙血症、有氧代谢异常、β- 肾上腺素能活动亢进、外周儿茶酚胺过度释放、中枢化学感受器敏感性增高，使有焦虑倾向者产生焦虑表现。②.神经递质。中枢去甲肾上腺素能系统、多巴胺能系统、5- 羟色胺和γ- 氨基丁酸等4 种神经递质系统可能与焦虑症的发病机制有关[16]。
2.3.2 神经内分泌因素①.hpa：研究显示，广泛性焦虑障碍的地塞米松抑制试验阳性率达27%～38%，且脱抑制的广泛性焦虑障碍病人并不同时存在抑郁症。②.hpt：munjack 等对52 例广泛性焦虑障碍、41 例单纯惊恐障碍和14 例对照组的血清总甲状腺素、游离甲状腺素指数、三碘甲状腺原氨酸和促甲状腺素做了比较，结果显示各组间差异无显著性。③.hpgh：在单纯惊障碍患者中，生长激素对可乐定反应迟钝。④.中枢神经肽缩胆囊素系统生化异常[17]。⑤.研究还发现心钠素（anf）、神经活性类固醇、神经肽y（npy）在焦虑障碍的发病中起着一定的作用。
2.3.3 免疫系统异常yeragatli 研究发现惊恐发作者的总白细胞计数和iga 升高，淋巴细胞减少。tondo 等对25 例pd 患者进行了淋巴细胞亚群的研究，发现其cd3、cd4 及cd8 与正常对照组之间无显著差异。这说明单纯惊恐障碍患者具有选择性免疫功能改变[18]。
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