发表sdc论文

发表sdc论文

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肿瘤内刺激树突状细胞(SDC)在刺激细胞毒性T细胞和诱导抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用。 了解调节它们在肿瘤微环境(TME)中的丰度的机制可以揭示新的治疗机会。作者发现，在人黑色素瘤中，SDC的丰度与细胞因子FLT3LG基因的瘤内表达有关。FLT3LG主要由淋巴细胞产生，尤其是小鼠和人类肿瘤中的自然杀伤(NK)细胞。在小鼠TME中，NK细胞与SDC形成稳定的结合，小鼠NK细胞的遗传和细胞消融表明：FLT3L的产生在调节肿瘤中SDC的丰度方面发挥重要作用。虽然抗PD-1‘检查点’免疫疗法主要以T细胞为靶点，但作者发现NK细胞频率与人肿瘤中保护性SDC、患者对抗PD-1免疫治疗的反应性以及提高总体生存率有关。作者的研究表明，固有免疫SDC和NK细胞共同作为T细胞定向免疫治疗的良好预后工具，这些固有细胞是增强T细胞肿瘤反应所必需的，表明这一轴是新疗法的靶点。

人类中分别由整合素CD103和血栓调节蛋白(BDCA-3，又称CD141)的表达确定。 肺的研究表明，这些细胞在肿瘤中比在邻近的正常组织中更少。 在黑色素瘤中不常见的WNT-β-catenin通路突变病例中，这些DC数量的减少与预后不良有关，也与肿瘤中趋化因子表达模式的缺陷有关。 在这里，作者发现sdc数与预后不良之间的关系可能更加普遍。在本研究中，作者发现TME中BDCA-3+SDC的保护水平与黑色素瘤患者较好的总生存期(OS)相关。作者进一步将肿瘤内SDC的数量与FMS相关的酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)的基因表达联系起来，FLT3LG是cDC 1的形成性细胞因子。 作者利用一种新型的Flt 31报告小鼠，将肿瘤内淋巴细胞鉴定为肿瘤中Flt 31的产生者，其遗传学和功能研究表明，自然杀伤(NK)细胞是产生Flt 31以控制肿瘤中SDC水平的完整细胞类型。 作者进一步证明，人黑色素瘤中的SDC与肿瘤内NK细胞的水平有关，并且这两种固有免疫细胞类型与抗PD-1免疫治疗的反应性相关。 这些结果表明，NK细胞通过在肿瘤中产生FLT3LG，控制肿瘤中SDC的水平，提高患者对抗PD-1免疫治疗的反应性。

研究思路：

1、人黑色素瘤中BDCA-3+ SDC水平与整体存活率的提高相关。

我们之前的工作发现了8个基因的“SDC标签”，它来源于SDC与小鼠肿瘤内所有其他髓系群体的直接比较(图1A)。 我们使用这种SDC基因标签来评估黑色素瘤样本谱中与转移性黑素瘤数据相关的临床结果数据的SDC数目，并发现六个“SDC标签”基因从转移时起就与增加的OS有显著的个体关联(补充表1)。 此外，在Kaplan-Meier分析中，我们将每个样本的整个标签以66%的严格度分为“高”或“低”表达，我们发现高表达与OS的增加显著相关(Fig. 1b)；在33%和50%的严格度下观察到类似的相关性(补充图1A)。 肿瘤基因组图谱(TCGA)黑色素瘤数据集(补充图)中概述了SDC基因标签与OS增加的相关性 (Supplementary Fig. 1b)。进一步发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)类型的层组与SDC基因标签高度相关（Fig.1C） 。 此外，使用SDC和非刺激髓样细胞(NSMs)特征比值的基因标记的表达(代表刺激和抑制性髓细胞群体的相对丰富度)也显示与OS和T细胞浸润增加有很强的相关性(补充图1C-E)。 这些数据表明，肿瘤中SDC的相对水平与OS的增加有关。

2、瘤内SDC丰度预示抗PD-1免疫治疗的反应性。

肿瘤SDC最初被定义为具有向T细胞交叉呈现肿瘤抗原并刺激T细胞的能力，并在小鼠模型中被证明是产生较好的抗PD-1反应所必需的。 因此，我们寻求确定SDC水平是否与T细胞检查点阻断剂治疗的有效性有关，预计该治疗将可能释放更多的CD8+T细胞控制肿瘤。 为了将这一分析扩展到黑色素瘤患者，并更广泛地确定抗PD-1免疫治疗反应所需的免疫成分，我们分析了两组独立的活组织切片或转移性黑色素瘤患者手术切除的肿瘤活检(组A：n=33，包括已经接受各种免疫治疗的患者；组B：n=23，都是抗PD-1免疫治疗前的；补充表2)。 活组织切片消化成单细胞悬液，随后用流式细胞术和RNA测序(rna-seq)进行分析，同时跟踪患者的临床结果以及抗PD-1免疫治疗的反应性。 患者被分为“无应答者”组，定义为病情稳定或进展的组，或“应答者”组，定义为对抗PD-1治疗有部分或完全应答者(见方法)。 我们设计了一个全面的流动面板来定量人体肿瘤中的免疫浸润(Fig. 1d–f and Supplementary Fig. 2a,b)，虽然我们发现黑色素瘤患者免疫浸润的数量存在异质性，但总免疫浸润与抗PD-1免疫治疗的反应性之间没有明显的相关性(图1D)。

相反，TME内的多个髓细胞系倾向于对免疫治疗有反应 (Fig. 1e,f)。 CD14（-）肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在抗PD-1治疗反应患者中呈增加趋势，但这仅见于一个群组(图1E)。 B组中CD14+细胞数量高对抗pd-1免疫治疗的响应有不好的预后，而在组A中，CD14+CD16+单核细胞可以有效地从CD14+CD16 - TAMs中分离出来，肿瘤内单核细胞水平升高，比TAMS更明显，对抗PD-1免疫治疗有负的预后价值(图1e)。 此外，BDCA-1+DC(CDC2s)在2个群组中均未显示与应答者状态相关的显著变化 (Fig. 1f)。有趣的是，在总抗原呈递细胞（APCs; gating on CD19–HLA-DR+ cells）中，BDCA- 3+ DCs（通过CLEC9a染色进一步证实哪些是cDC1）的高比例强烈预测了两组黑素瘤患者对抗pd -1治疗的反应的高比例强烈预测了黑色素瘤患者对抗pd-1治疗的反应(Fig. 1f)

3、FLT3LG表达与肿瘤中SDC水平相关

鉴于SDC与患者预后和抗PD-1免疫治疗反应性有很深的关联，我们寻求确定控制肿瘤中保护性骨髓细胞水平的细胞和分子机制。 包括肿瘤SDC在内的cDC1s形成的细胞因子是FLT3L，但这种细胞因子在肿瘤中的内源性来源尚不清楚。 利用他们的黑色素瘤数据集（包含来自肿瘤活细胞总数的配对流式细胞术和RNA-seq数据）(组A；补充表2)，我们发现在肿瘤中BDCA-3+DC水平与FLT3LG的表达显著相关(图 1g)。 我们证实了肿瘤中SDC水平与FLT3LG表达之间的这种相关性，利用SDC基因标签来估计公开的TCGA黑色素瘤数据集中的SDC水平。 FLT3LG高表达(中位分裂)的TCGA黑色素瘤样本明显增加OS，这与FLT3LG在肿瘤SDC控制中的重要作用一致。 这些发现表明，控制tme中的细胞因子flt3lg可以对sdc的水平产生重要影响，sdc是一种对癌症免疫反应和抗pd-1免疫治疗反应非常重要的细胞类型。

4、淋巴细胞是肿瘤微环境中FLT3L的主要来源

肿瘤中FLT3LG表达与SDC水平的相关性，引出了哪个细胞类型产生FLT3L的问题。因此，我们在内源性小鼠Flt3l位点下游引入可诱导的编码Cre和teal荧光蛋白(TFP)的DNA，从而获得了Flt3l-报告小鼠(Fig. 2a)。携带与此等位基因纯合的异位B16F10肿瘤的小鼠，尽管血清总FLT3L有少量但可重复的下降，但其在TME中的常规DC和淋巴细胞比例相似，这表明该蛋白在肿瘤中有类似的功能(补充 Fig. 3a–c)。Flt3l-纯合报告小鼠注射异常的B16F10肿瘤，在肿瘤移植后2周，TFP作为Flt3l表达的读数，仅在淋巴细胞内检测到(Fig. 2b,c)。在表达Flt3l的淋巴细胞中，NK细胞表达量最高，T细胞表达量较低，B细胞表达量不高（ Fig. 2b,c; Fig. 3e,f)）。当用抗flt3l抗体检测细胞表面的蛋白时，这些细胞群呈阳性(图2d)。从肿瘤、肿瘤引流淋巴结(LN)和非肿瘤引流淋巴结(LN)分离的NK细胞中，Flt3l的表达水平与TFP的表达水平相似，表明Flt3l的表达不受TME的调节(Supplementary Fig. 3d)。在其他肿瘤模型中也发现了类似的报告等位基因表达模式，包括自发产生的肿瘤模型(例如，多瘤中T抗原乳腺癌模型，其目的是表达mCherry和卵清蛋白(PyMTChOVA)；Supplementary Fig. 4a,b)。有趣的是，野生型(WT)携带b16f10肿瘤动物血清中FLt3L水平没有显著差异，表明局部产生的flt3L对sdc水平和预防癌症很重要(Supplementary Fig. 4c)。

5、肿瘤中淋巴细胞产生FLT3L对于正常的SDC水平是必须的

接下来，我们在小鼠身上进行了基因实验，以检测淋巴细胞及其亚群在控制TME中SDC水平中的作用。对缺乏T细胞和NK细胞的IL2RG-/-小鼠(补充图5a)注射异常的B16F10黑色素瘤，分析肿瘤中髓系细胞和淋巴系细胞的水平。虽然来自IL2RG-/-小鼠的B16F10肿瘤的肿瘤面积与其WT对照组大致相同，但是IL2RG-/-动物肿瘤可显著降低TME中CD 103+SDC的表达，而CD11b+DC的频率无明显变化(图3a和补充图5a)。为了检测淋巴细胞特异性地产生FLT3L在控制SDC水平中的作用，我们将IL2RG-/-骨髓与WT或Flt3l-/-混合骨髓移植到致死性照射的Flt 31-/-受体动物体内，形成混合骨髓嵌合体(图3b)。在肿瘤中与能产生FLT3L的淋巴细胞间隔的IL2RG-/-：WT混合骨髓嵌合体相比，其淋巴细胞室不能产生FLT3L的IL2RG-/-：Flt3l-/-，CD 103+SDC的水平降低(图3b)。肿瘤中CD 103+SDC水平的差异并不是由于T细胞或NK细胞的整体缺失所致，而是丰富的肿瘤引流和非引流LN的IL2RG-/-：Flt3l-/-骨髓嵌合体(补充图5b)。与IL2RG-/：WT-混合骨髓嵌合体相比，IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体的CD11b+DC无明显减少(图3b)；此外，在肿瘤引流和非引流皮肤LN中，居住或迁移的CD11b+DC均无缺陷，提示IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体中CD11b+DC无整体缺陷(补充图5c)。有趣的是，在IL2RG-/：Flt3l-/-骨髓嵌合体中，肿瘤引流和非引流LN中常驻CD8+DC和迁移CD 103+DC的水平也降低，提示淋巴细胞的需求更广泛地延伸到cDC1的产生(补充图5c)

6、NK细胞，而不是T细胞，控制着肿瘤中SDC的丰度。

为了直接检测特定类型淋巴细胞在肿瘤中控制CD 103+SDC水平的作用，在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，我们敲出了表达Flt3l报告基因的T细胞和NK细胞。由于重组激活基因(Rag)突变而缺乏所有T细胞的小鼠其肿瘤组织中CD103+DC水平没有减少(图3c和补充图5d)。此外，通过抗体消耗CD4+或CD8+T细胞的WT小鼠也表现出正常的SDC细胞密度（数据未显示)。为了探讨NK细胞的作用，小鼠在B16F10肿瘤注射前3天开始每3天用抗NK1.1抗体治疗一次，结果导致了NK细胞的大量丧失，但淋巴细胞的其他变化和肿瘤生长受限(补充图5e)。而缺乏NK细胞的小鼠TME中CD 103+SDC的频率降低，CD11b+DC的水平无明显变化(图3d)。与我们以前的发现一致，肿瘤中的T细胞刺激依赖于肿瘤内的CD 103+DC，缺乏NK细胞的小鼠肿瘤中活化的T细胞数量有减少的趋势。(补充图5e)。有趣的是，NK细胞的耗竭导致CD103+DC在肿瘤引流和不引流LN中的水平略有下降，但有显着性差异(补充图5f)，再次表明除了在肿瘤中的作用外，NK细胞在控制CD103+DC水平方面发挥了更广泛的作用。这些结果表明，虽然T细胞和NK细胞都能在肿瘤中产生Flt 31，但T细胞的缺失对肿瘤CD103+DC水平没有影响。而NK细胞产生Flt3l在调控肿瘤中这些保护性DC的水平中起重要作用。

7、TME中NK细胞与SDCs发生频繁而稳定的相互作用

NK细胞是肿瘤中SDC水平所必需的主要淋巴细胞。然而，NK细胞和SDC在肿瘤中非常少见，因此我们提出这样一个问题：NK细胞如何控制肿瘤中的SDC？与其他APC相比，SDC在TME中很少存在，并且很少与传入的T细胞相互作用。相反，当我们对B78黑色素瘤进行活体双光子切片成像时，我们发现NK细胞(Ncr1-GF标记P)经常与SDC密切接触(抗X-C基序趋化因子受体1(XCR 1)的抗体标记；图4a和补充视频1)。对由转染mCherry-OVA融合结构的B78亲本细胞组成的B78-cherryOVA肿瘤14进行活体双光子成像后用于PyMTChOVA小鼠品系，我们发现大约1.9%的NK细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内，而只有0.38%的MHCⅠ类限制的卵清蛋白特异性(OT-I)T细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内(图4b)。此外，我们还观察到，在XCR 1+cDC 1中，大于5μm的NK细胞迁移(与实质性位移相关的运动)，而与之密切接触的NK细胞(<5μm)的运动能力降低，与连续和/或突触接触一致(图4c和补充视频2)。这些结果表明，在肿瘤中，NK细胞是FLT3L的最相关来源，FLT3L控制着SDC水平，这可能是由于NK细胞对cDC1 DC亲和力增强所致。这一发现与最近在TME 中NK细胞和XCR 1+DC的趋化因子受体配对的研究结果是一致的。与NK细胞直接作用于DC的情况一致，当从WT小鼠LNS中分选CD 103+DC并与NK细胞共培养时，CD103+DC 24h和72h的存活率显著提高(图4d)。这些研究表明，NK细胞比T细胞更能与肿瘤中的SDC形成稳定的相互作用，靶向NK细胞水平可增加FLT3L的产生，进而提高肿瘤中SDC的水平或生存期可能是一种新的治疗手段。应该注意，虽然我们看到有证据表明NK细胞为CD 103+DC在肿瘤中提供了更高的存活率，但NK细胞也可能作用于DC前体以控制这些SDC。

8、人肿瘤中NK细胞丰度与FLT3LG表达及BDCA-3+ SDCs相关

我们的小鼠研究表明，NK细胞产生FLT3L，并控制肿瘤中SDC的水平。根据这些发现，我们通过基于先前发表的数据集和NK细胞特异性基因的表达谱生成NK细胞基因特征来调查人类数据集中NK细胞的丰度(图5a和补充图6)。用NK细胞基因标记对TCGA黑色素瘤样本中NK细胞丰度的估计，我们发现肿瘤中NK细胞的水平与FLT3LG的表达(图5b)有明显的相关性，这与肿瘤内NK细胞是FLT3LG的来源是一致的。与NK细胞基因标签结果一致(图5b)，天然细胞毒性触发受体1的表达(NCR 1)、NK细胞上NK细胞受体基因的特异性表达(补充图6)与FLT3LG在肿瘤中的表达存在显著的个体相关性(补充图7a)。因此，利用SDC(Fig1a)和NK细胞(Fig5a)的基因标记来估计细胞丰度，我们发现黑色素瘤(Fig5c)患者的NK细胞和SDC水平之间存在显著的相关性，这与我们的小鼠数据一致。此外，NCR1、a NK-specific gene的表达与sdc信号有显著的个体相关性。为了直接比较SDC和NK细胞的数量，收集人黑色素瘤活检标本，消化成单细胞悬液，用流式细胞术进行分析(队列A；补充图2和补充表2)。直接分析肿瘤中的NK细胞和SDC，发现肿瘤中NK细胞水平与BDCA-3+DC水平显著相关(图5d)。肿瘤中的BDCA-3+DC与肿瘤中CD4+T辅助细胞(TH)、CD8+T细胞或CD 45-细胞水平无关(补充图7c-e)，提示NK细胞与BDCA-3+DC之间存在特异性的相关性。NK细胞与BDCA-3+DC之间的相关性在其他癌症类型的TME中也被发现，尤其是在头颈部鳞状细胞癌中(HNSCC；图5e)，这表明这种先天免疫细胞关系可能比单一的适应症或亚适应症更广泛。

9、人类黑色素瘤中的NK细胞与整体存活率的提高相关

SDC与NK细胞呈正相关，从逻辑上预测NK细胞数量也能预测生存期。 每个患者中归一化为z评分，根据中位数划分(50%严格度)，NK细胞基因标签(图5A)用于将患者分为NK细胞数“低”或“高”。 这表明，在两个独立数据集的Kaplan-Meier图分析中，NK细胞数高的患者OS显着增加（图6A和补充图 7F)。 在TCGA黑色素瘤数据集中，NCR 1的表达与OS的增加显著相关；此外，NK细胞特征中的5个基因中有4个单独与OS的增加有关（图6b）。 这些发现表明，正如我们在小鼠模型中所显示的那样，在黑色素瘤患者中NK细胞产生FLT3LG，控制肿瘤中BDCA-3+刺激性DC水平，并导致患者生存期增加。 我们注意到这些发现并不排除NK细胞在肿瘤排斥反应中的一个更传统的作用，即直接肿瘤细胞溶解。

10、NK细胞预测黑色素瘤患者对抗PD-1免疫治疗的反应

鉴于NK细胞产生FLT3LG和控制肿瘤中SDC水平，从而预测抗PD-1免疫治疗反应中的重要作用，我们探讨了NK细胞和/或T细胞是否与免疫治疗反应有关。 我们发现抗PD-1免疫治疗的反应性与T调节(Treg)细胞、CD4+Th细胞、CD8+T细胞和PD-1+CTLA-4+T细胞无明显相关性(Fig. 6c)，尽管其中一些群体的趋势较弱。 特别是，我们没有重述以前的数据，表明PD-1+CTLA-4+CD8+“耗尽”的T细胞特征可以预测预后。 然而，NK细胞在抗PD-1免疫治疗后的肿瘤中明显增多(Fig. 6c)。 这些发现与我们在小鼠中的发现一致，即NK细胞、FLT3L和SDC形成了一组影响预后的决定因素，至少在一定程度上可能是由NK通过产生FLT3L而增强SDC所驱动的。

11、NK-SDC轴与抗PD-1免疫治疗的反应性相关

用于黑色素瘤群组A的综合流式细胞仪板对TME中的33个免疫群体进行定量(补充图2和补充表2)。 为了确定TME中的NK细胞和SDC水平是否与抗PD-1免疫治疗的反应性唯一相关，我们在每个样本中对人群分数进行了z评分，发现在TME中已鉴定的免疫细胞中，BDCA-3+DC和NK细胞与抗PD-1免疫治疗的反应性显著相关(图6E和补充表3)。 此外，从这个角度来看，很高频率的HLA-DR-CD4+T细胞似乎与抗PD-1反应密切相关，并可能代表BDCA-3+DC和NK细胞数量不多的患者的另一种预后特征。 这可能表明PD-1阻断可被多种类型的免疫浸润所支持，尽管还需要进一步的研究来证实。

由于作者水平有限，欢迎批评指正！！

互联网发展史的70年代

1970 第一份有关最初的ARPANET主机-主机间通信协议的出版物：C.S. Carr、S. Crocker和V.G. Cerf的 HOST - HOST Communication Protocol in the ARPA Network，发表于AFIPS的SJCC会议论文集上。(:vgc:) AFIPS的第一篇有关ARPANET的报告：Computer Network Development to Achieve Resource Sharing(3月)夏威夷大学的Norman Abrahamson开发的第一个包交换无线网络ALOHAnet开始运行(7月)(:sk2:)。1972年与ARPANET相连。ARPANET的主机开始使用第一个主机-主机间协议，网络控制协议(NCP)。AT&T在UCLA和BBN之间建成了第一个跨国家连接的56kbps的通信线路。这条线路后来被BBN和RAND间的另一条线路取代。第二条线路连接MIT和Utah大学。1971 ARPANET上连接了15个节点(23台主机)：UCLA、SRI、UCSB、Univ of Utah、BBN、MIT、RAND、SDC、Harvard、Lincoln Lab、Stanford、UIU(C)、CWRU、CMU、NASA/Ames。 BBN开始使用更便宜的Honeywell 316来构造IMP。但由于IMP有只能连接4台主机的限制，BBN开始研究能支持64台主机的终端型IMP(TIP)。(9月)BBN的Ray Tomlinson发明了通过分布式网络发送消息的email程序。最初的程序由两部分构成：同一机器内部的email程序(SENDMSG)和一个实验性的文件传输程序(CPYNET)。(:amk:irh:)1972 BBN的Ray Tomlinson为ARPANET修改了email程序，这个程序变得非常热门。Tomlinson的33型电传打字机选用@作为代表在的含义的标点符号(3月) Larry Roberts写出了第一个email管理程序(RD)，可以将信件列表、有选择地阅读、转存文件、转发和回复。(7月)由Bob Kahn组织的计算机通信国际会议(ICCC)在华盛顿特区的Hilton饭店召开，会上演示了由40台计算机和终端接口处理机(TIP)组成的ARPANET。(10月)在ICCC大会期间，精神科病人PARRY(在Stanford)与医生(在BBN)第一次使用计算机-计算机间聊天的形式讨论了病情。ICCC大会认为高级联网技术需要进一步共同合作，导致在10月成立了国际网络工作组(INWG)，Vinton Cerf被指定担任第一届主席。到了1974年，INWG成为IFIP的6.1工作组。(:vgc:)Louis Pouzin领导建立法国自己的ARPANET-CYCLADES。RFC 318：Telnet specification1973 ARPANET首次进行国际联网：伦敦大学(英国)和NORSAR(挪威)。 Harvard大学Bob Metcalfe的博士论文首先提出了以太网的概念。他的概念在Xerox公司的PARC的Alto计算机上进行了测试，第一个以太网叫做Alto Aloha System(5月)。(:amk:)Bob Kahn提出了建立Internet的问题，并开始在ARPA进行网络互连的研究。3月，Vinton Cerf在旧金山一个饭店的大堂里，将网关体系结构的草图画在一个信封的背面。(:vgc:)9月，在英国伯明翰的Sussex大学召开的INWG会议上Cerf和Kahn提出了Internet的基本概念。RFC 454：File Transfer specification网络声音协议(NVP)规范(RFC 741)及其实现使通过ARPAnet上召开会议通知成为可能。(:bb1:)SRI(NIC)在3月开始出版ARPANET新闻；据估计ARPANET用户有2000人。ARPA研究显示在ARPANET的通信量中email占了75%。圣诞节死锁 -- Harvard的IMP硬件故障导致它向所有的ARPANET节点发出了长度为0的广播信息，造成所有其他的IMP都将它们的通信转向Harvard。(12月25日)RFC 527: ARPAWOCKYRFC 602: The Stockings Were Hung by the Chimney with Care1974 Vinton Cerf和Bob Kahn发表了论文A Protocol for Packet Network Interconnection，文中对TCP协议的设计作了详细的描述。[IEEE Trans Comm](:amk:) BBN开始提供ARPANET上第一个公共包数据服务Telenet(ARPANET的一个商业版本)。(:sk2:)1975DCA(DISA)接管Internet的运行管理。Steve Walker建立ARPANET第一个邮件抄送表(mailing list)MsgGroup，因为最初该表不是自动管理的，Einar Stefferud很快接受成为它的管理者。一个有关科幻小说的抄送表SF-Lovers成为早期最受欢迎的非官方抄送表。John Vittal开发研制了全功能email程序MSG，它具有邮件回复、转发、归档功能。跨越两大洋的人造卫星连接(连接夏威夷和英国)，第一次通过它进行的TCP测试是Stanford、BBN和UCL进行的。SAIL的Raphael Finkel编写的Jargon File第一次发布。(:esr:)John Brunner出版科幻小说The Shockwave Rider。(:pds:)1976 2月，英国女王伊丽莎白二世在Malvern的皇家信号与雷达研究院(RSRE)发出一封电子邮件。 AT&T的Bell实验室开发了UUCP(Unix到Unix文件拷贝)，并于第二年同UNIX一同发行。开发出多处理器多总线IMP。1977 美国威斯康星大学(Wisconsin)的Larry Landweber开发了THEORYNET，为超过100名计算机科学家提供电子邮件服务(使用他们自己开发的基于TELENET的email系统)。 RFC 733：Mail specificationTymshare公司发表Tymnet。7月，举行了运行Internet协议的ARPANET/旧金山湾无线包交换网/大西洋SANNET演示会，演示会采用了BBN提供的网关。1978 TCP分解成TCP和IP两个协议。(3月) RFC 748：TELNET RANDOMLY-LOSE Option1979 来自威斯康星大学、DARPA、美国国家科学基金会(NSF)以及许多其他大学的计算机科学家召开会议，计划建立一个连接各学校计算机系的网络(会议由Larry Landweber组织)。 Tom Truscott和Steve Bellovin使用UUCP协议建立了连接Duke大学和UNC的USENET，最初USENET只包括net.*新闻组。Essex大学的Richard Bartle和Roy Trubshaw开发了第一个多人参与的游戏MUD，它被称做MUD1。ARPA建立了Internet结构控制委员会(ICCB)。在DARPA的资助下开始进行无线包交换网(PRNET)的实验，它主要用于汽车之间的通信。ARPANET通过SRI进行连接。1979年4月12日，Kevin MacKenzie向MsgGroup发出email，建议在email的枯燥单调文字中加入一些表情符号，比如-)表示伸出舌头。他的建议多次引起争论，最后被广泛应用。

Internet 是谁创造的？什么是域名？

50年代
1957

苏联发射了人类第一颗人造地球卫星"Sputnik"。作为响应，美国国防部(DoD)组建了高级研究计划局(ARPA)，开始将科学技术应用于军事领域。
60年代
1961

MIT的Leonard Kleinrock发表"Information Flow in Large Communication Nets"，(7月)
第一篇有关包交换(PS)的论文。
1962

MIT的J.C.R. Licklider和W. Clark发表"On-Line Man Computer Communication"，(8月)
包含有分布式社交行为的全球网络概念。
1964

RAND公司的Paul Baran发表"On Distributed Communications Networks"。
包交换网络；不存在出口。
1965

ARPA资助进行"分时计算机系统的合作网络"研究。
MIT林肯实验室的TX-2计算机与位于加州圣莫尼卡的系统开发公司的Q-32计算机通过1200bps的电话专线直接连接(没有使用包交换)。随后APRA又将数据设备公司(DEC)的计算机加入其中，组成了"实验网络"。
1966

MIT的Lawrence G. Roberts发表"Towards a Cooperative Network of Time-Shared Computers"，(10月)
第一个ARPANET计划。
1967

在美国密西根州Ann Arbor召开的ARPA IPTO PI会议上，Larry Roberts组织了有关ARPANET设计方案的讨论。(4月)
在田纳西州Gatlinburg召开ACM操作原则专题研讨会。(10月)
Lawrence G. Roberts发表第一篇关于ARPANET设计的论文"Multiple Computer Networks and Intercomputer Communication"。
三个独立的包交换网络(RAND、NPL、ARPA)开发人员的第一次会议。
位于英国Middlesex的国家物理实验室(NDL)在D. W. Davies的主持下开发了国家物理实验室数据网络，D. W. Davies
是首先使用"包"(packet)这个术语的人。NDL网络是一个包交换的实验网络，它使用了768kpbs的通信线路。

1968

向高级研究计划局(ARPA)演示包交换网络。
8月递交有关ARPANET的建议书，9月受到回应。
10月，加州大学洛杉矶分校(UCLA)获得建立网络测量中心的合同。
Bolt Beranek and Newman、Inc.公司(BBN)获得建立接口消息处理机(IMP)中的包交换部分的合同。
美国参议员Edward Kennedy向BBN公司发出祝贺电报，祝贺他们从ARPA处获得百万美圆的合同来建造 "Interfaith"(他的笔误，应为"Interface"接口)消息处理机，并感谢他们的努力。
以Steve Crocker为首的松散组织，网络工作组(NWG)，开始开发用于APRANET通信的主机一级的协议。
1969

美国国防部委托开发ARPANET，进行联网的研究。
使用BBN公司开发的接口消息处理器IMP建立节点(配有12K存储器的Honeywell DDP-516小型计算机)；AT&T公司提供速率为50kpbs的通信线路。
节点1：UCLA(8月30日，9月2日接入)
功能：网络测量中心
主机、操作系统：SDS SIGMA 7、SEX
节点2：斯坦福研究院(SRI)(10月1日)
功能：网络信息中心(NIC)
主机、操作系统：SDS940、Genie
Doug Engelbart有关"Augmentation of Human Intellect"的计划
节点3：加州大学圣巴巴拉分校(UCSB)(11月1日)
功能：Culler-Fried交互式数学
主机、操作系统：IBM 360/75、OS/MVT
节点4：Utah大学(12月)
功能：图形处理
主机、操作系统：DEC PDP-10、Tenex
由Steve Crocker编写的第一份RFC文件"Host Software"(4月7日)。
REC 4：Network Timetable
UCLA的Charley Kline试图登录到SRI上，发出了第一个数据包，他的第一次尝试在键入LOGIN的G的时候引起了系统的崩溃。(10月20日或者29日，需查实)
密西根州的密西根大学和怀俄明州立大学为他们的学生、教师及校友建立了基于X.25的Merit网络。
70年代
1970

第一份有关最初的ARPANET主机-主机间通信协议的出版物：C.S. Carr、S. Crocker和V.G. Cerf的 "HOST - HOST Communication Protocol in the ARPA Network"，发表于AFIPS的SJCC会议论文集上。
AFIPS的第一篇有关ARPANET的报告："Computer Network Development to Achieve Resource Sharing"(3月)
夏威夷大学的Norman Abrahamson开发的第一个包交换无线网络ALOHAnet开始运行(7月)。
1972年与ARPANET相连。
ARPANET的主机开始使用第一个主机-主机间协议，网络控制协议(NCP)。
AT&T在UCLA和BBN之间建成了第一个跨国家连接的56kbps的通信线路。这条线路后来被BBN和RAND间的另一条线路取代。第二条线路连接MIT和Utah大学。
1971

ARPANET上连接了15个节点(23台主机)：UCLA、SRI、UCSB、Univ of Utah、BBN、MIT、RAND、SDC、Harvard、Lincoln Lab、Stanford、UIU(C)、CWRU、CMU、NASA/Ames。
BBN开始使用更便宜的Honeywell 316来构造IMP。但由于IMP有只能连接4台主机的限制，BBN开始研究能支持64台主机的终端型IMP(TIP)。(9月)
BBN的Ray Tomlinson发明了通过分布式网络发送消息的email程序。最初的程序由两部分构成：同一机器内部的email程序(SENDMSG)和一个实验性的文件传输程序(CPYNET)。
1972

BBN的Ray Tomlinson为ARPANET修改了email程序，这个程序变得非常热门。Tomlinson的33型电传打字机选用"@"作为代表"在"的含义的标点符号(3月)
Larry Roberts写出了第一个email管理程序(RD)，可以将信件列表、有选择地阅读、转存文件、转发和回复。(7月)
由Bob Kahn组织的计算机通信国际会议(ICCC)在华盛顿特区的Hilton饭店召开，会上演示了由40台计算机和终端接口处理机(TIP)组成的ARPANET。(10月)
在ICCC大会期间，精神科病人PARRY(在Stanford)与医生(在BBN)第一次使用计算机-计算机间聊天的形式讨论了病情。
ICCC大会认为高级联网技术需要进一步共同合作，导致在10月成立了国际网络工作组(INWG)，Vinton Cerf被指定担任第一届主席。到了1974年，INWG成为IFIP的6.1工作组。
Louis Pouzin领导建立法国自己的ARPANET-CYCLADES。
RFC 318：Telnet specification
1973

ARPANET首次进行国际联网：伦敦大学(英国)和NORSAR(挪威)。
Harvard大学Bob Metcalfe的博士论文首先提出了以太网的概念。他的概念在Xerox公司的PARC的Alto计算机上进行了测试，第一个以太网叫做Alto Aloha System(5月)。
Bob Kahn提出了建立Internet的问题，并开始在ARPA进行网络互连的研究。3月，Vinton Cerf在旧金山一个饭店的大堂里，将网关体系结构的草图画在一个信封的背面。
9月，在英国伯明翰的Sussex大学召开的INWG会议上Cerf和Kahn提出了Internet的基本概念。
RFC 454：File Transfer specification
网络声音协议(NVP)规范(RFC 741)及其实现使通过ARPAnet上召开会议通知成为可能。
SRI(NIC)在3月开始出版ARPANET新闻；据估计ARPANET用户有2000人。
ARPA研究显示在ARPANET的通信量中email占了75%。
圣诞节死锁 -- Harvard的IMP硬件故障导致它向所有的ARPANET节点发出了长度为0的广播信息，造成所有其他的IMP都将它们的通信转向Harvard。(12月25日)
RFC 527: ARPAWOCKY
RFC 602: The Stockings Were Hung by the Chimney with Care
1974

Vinton Cerf和Bob Kahn发表了论文"A Protocol for Packet Network Interconnection"，文中对TCP协议的设计作了详细的描述。[IEEE Trans Comm]
BBN开始提供ARPANET上第一个公共包数据服务Telenet(ARPANET的一个商业版本)。
1975

DCA(现在是DISA)接管Internet的运行管理。
Steve Walker建立ARPANET第一个邮件抄送表(mailing list)MsgGroup，因为最初该表不是自动管理的，Einar Stefferud很快接受成为它的管理者。一个有关科幻小说的抄送表SF-Lovers成为早期最受欢迎的非官方抄送表。
John Vittal开发研制了全功能email程序MSG，它具有邮件回复、转发、归档功能。
跨越两大洋的人造卫星连接(连接夏威夷和英国)，第一次通过它进行的TCP测试是Stanford、BBN和UCL进行的。
SAIL的Raphael Finkel编写的"Jargon File"第一次发布。
John Brunner出版科幻小说"The Shockwave Rider"。
1976

2月，英国女王伊丽莎白二世在Malvern的皇家信号与雷达研究院(RSRE)发出一封电子邮件。
AT&T的Bell实验室开发了UUCP(Unix到Unix文件拷贝)，并于第二年同UNIX一同发行。
开发出多处理器多总线IMP。

1977

美国威斯康星大学(Wisconsin)的Larry Landweber开发了THEORYNET，为超过100名计算机科学家提供电子邮件服务(使用他们自己开发的基于TELENET的email系统)。
RFC 733：Mail specification
Tymshare公司发表Tymnet。
7月，举行了运行Internet协议的ARPANET/旧金山湾无线包交换网/大西洋SANNET演示会，演示会采用了BBN提供的网关。
1978

TCP分解成TCP和IP两个协议。(3月)
RFC 748：TELNET RANDOMLY-LOSE Option
1979

来自威斯康星大学、DARPA、美国国家科学基金会(NSF)以及许多其他大学的计算机科学家召开会议，计划建立一个连接各学校计算机系的网络(会议由Larry Landweber组织)。
Tom Truscott和Steve Bellovin使用UUCP协议建立了连接Duke大学和UNC的USENET，最初USENET只包括net.新闻组。
Essex大学的Richard Bartle和Roy Trubshaw开发了第一个多人参与的游戏MUD，它被称做MUD1。
ARPA建立了Internet结构控制委员会(ICCB)。
在DARPA的资助下开始进行无线包交换网(PRNET)的实验，它主要用于汽车之间的通信。ARPANET通过SRI进行连接。
4月12日，Kevin MacKenzie向MsgGroup发出email，建议在email的枯燥单调文字中加入一些表情符号，比如-)表示伸出舌头。他的建议多次引起争论，最后被广泛应用。
80年代
1980

10月27日，由于一种状态信息病毒出人意料的自我繁殖，ARPANET完全停止运行。
BBN的第一部基于C/30的IMP。
1981

BITNET，"Because It’s Time NETwork"。
首先美国纽约市立大学建立的合作网络，连接的第一个节点是耶鲁大学。
根据同IBM系统一道提供的免费NJE协议，最初名字缩写中的"T"代表的是"There"而不是"Time"。
提供电子邮件服务、建立了电子论坛服务器来传播信息，还提供文件传输服务。
由美国国家科学基金会提供启动资金，Univ of Delaware、Purdue Univ、Univ of Wisconsin、RAND公司和BBN的计算机科学家们合作建立了CSNET(计算机科学网络)，为那些不能与ARPANET连接的科学家提供网络服务(主要是电子邮件服务)。CSNET后来又被称为计算机与科学网络。
基于C/30的IMP在网络中占主导地位；SAC的第一部急于C/30的TIP。
法国Telecom公司在法国全境部署Minitel(Teletel)网。
Vernor Vinge出版小说"True Names"。
RFC 801: NCP/TCP Transition Plan
1982

挪威采用TCP/IP协议，经SANNET接入Internet；UCL也以同样的方式接入。
DCA和ARPA为ARPANET制定传输控制协议(TCP)和网际协议(IP)，作为一组协议，通常称为TCP/IP协议。
由此第一次引出了关于互连网络的定义，即将"internet"定义为使用TCP/IP连接起来的一组网络； "Internet"则是通**过TCP/IP协议连接起来的"internet"。
美国国防部(DoD)宣布将TCP/IP协议作为DoD标准网络协议。
EUUG建立EUnet(欧洲Unix网)，提供email和USENET服务。
最初连接的国家有荷兰、丹麦、瑞典和英国。
外部网关协议(EGP，RFC 827)，EGP用于网络间的网关。
1983

美国威斯康星大学开发了名字服务器，这样，用户不需要了解到另一个节点的确切路径就可以与其进行通信。
ARPANET从NCP协议切换为TCP/IP协议。(1月1日)
不再使用Honeywell或者多总线(Pluribus)IMP，TIP被TAC(terminal access controller，终端访问控制机)代替。
Stuttgart和韩国上网。

年初欧洲开始建立运动信息网(MINET)，9月接入Internet。
CSNET与ARPANET的网关开始启用。
ARPANET分成ARPANET和MILNET两部分，后者并入1982年建立的国防数据网。现存113个节点中的68个进入MILNET。
开始出现工作站，它们大多使用包含有IP网络协议的Berkeley Unix(4.2 BSD)操作系统。
连网需求从每个节点单独的大型分时计算机系统与Internet相连转为将一个局域网络与Internet相连。
建立Internet行动委员会(IAB)，取代了ICCB。
EARN(欧洲科学研究网)建立，它同BITNET非常相似，使用IBM公司赞助的网关硬件。
Tom Jennings建立Fidonet。
1984

引入名字服务器系统(DNS)。
主机数超过1,000。
使用UUCP协议的JUNET(日本Unix网)建成。
英国使用Coloured Book协议建成JANET(联合学术网)，就是以前的SERCnet。
USENET建立人工管理新闻组。
William Gibson完成Neuromancer。
加拿大开始用一年的时间将大学连网的努力。从多伦多向Ithaca连接，NetNorth Network连入BITNET。
Kremvax的消息宣布苏联连入USENET。
1985

全球电子连接(WELL)开始提供服务。
原由DCA和SRI负责的DNS根域名管理的职责移交给USC的信息科学学院(ISI)，负责进行DNS NIC的注册管理。
3月15日成为第一个登记的域名。最初的其他几个域名是：、、、(4月)；(6月)；、.uk(7月)。
加拿大横跨东西海岸的铁路铺设用了100年的时间，而从开始到最后一个加拿大的大学连入NetNorth只用了1年的时间。
RFC 968：’Twas the Night Before Start-up
1986

NSFnet建成(主干网速率为56K bps)。
NSF在美国建立了五个超级计算中心，为所有用户提供强大的计算能力。(Princeton的JVNC，Pittsburgh的PSC，UCSD的SDSC，UIUC的NCSA，Cornell的Theory Center)
这掀起了一个与Internet连接的高潮，尤其是各大学。
NSF资助的SDSCNET、JVNCNET、SURANET、NYSERNET开始运营。
IAB成立Internet工程特别工作(IETF)和Internet研究特别工作组。IETF第一次会议1月在San Diego的Linkabit召开。
在公共计算协会(SoPAC)的赞助下，7月16日第一次Freenet会议上网召开(Cleveland)。Freenet后续议程的管理由1989年国家公共远程计算网络(NPTN)负责管理。
为提高USENET新闻在TCP/IP网络上的传输效率，制定了网络新闻传输协议(NNTP)。
为使非IP网络拥有域地址，Craig Partridge开发了邮件交换器(MX)记录。
USENET更名，它的人工管理新闻组1987年更名。
使用高速连接线路的BARRNET(海湾地区研究网络)建成并与1987年开始运营。
AT&T公司在新泽西州的Newark和纽约州的White Plains之间的传输光纤线路中断，导致新英格兰州州与Internet的连接中断。新英格兰州的7条ARPANET主干网都连在一起，它们在12月12日东部时间1:11到12:11间停止运行。
1987

NSF签定合作协议，将NSFnet主干网的管理权移交给Merit网络公司(IBM公司和MCI公司又同Merit公司签定协议，三家共同参与管理)。IBM公司、MCI公司、Merit公司后来联合成立了ANS。
在Usenix基金的支持下建立了UUNET，提供商业的UUCP服务和USENET服务。最初的UUNET实验由Rick Adams和Mike O’Dell完成。
3月，第一届TCP/IP Interoperability会议召开。1988年会议改名为INTEROP。
在德国和中国间采用CSNET协议建立了email连接，9月20日从中国发出了第一封信。
第1000份RFC文件："Request For Comments reference guide"。
主机数超过10,000。
BITNET的主机数超过1,000。
1988

11月2日 - Internet蠕虫在Internet上蔓延，全部60,000个节点中的大约6,000个节点受到影响。
莫立斯蠕虫事件促使DARPA建立了CERT(计算机危机快速反应小组)以应付此类事件。蠕虫是CERT年内受到咨询的唯一的一件事情。
美国国防部采纳OSI协议，将TCP/IP作为过渡。美国的政府OSI大纲(GOSIP)公布了美国政府部门采购的产品所必须支持的一组协议。
在没有使用联邦基金的情况下建立了Los Nettos网络，网络由当地的一些机构(包括Caltech、TIS、UCLA、USC、ISI)支持。
NSFNET主干网速率升级到T1(1.544M bps)。
在Susan Estrada资助下建立了CERFnet(加里福尼亚教育与研究联合网)。
12月以Jon Postel为首的Internet Assigned Numbers Authority(IANA)成立。Postel多年来还是REC文件编辑和美国域名注册管理者。
Jarkko Oikarinen开发了Internet网上聊天(IRC)。
加拿大的地区网络第一次连入NSFNET：ONet通过Cornell、RISQ通过Princeton、BCnet通过华盛顿大学。
FidoNet连入Internet，可以交换email和网络新闻。
1988年夏季在Stanford和BBN间建立了第一个多址传送通道。
连入NSFNET的国家： 加拿大(CA)、丹麦(DK)、芬兰(FI)、法国(FR)、冰岛(IC)、挪威(NO)、瑞典(SE)。
1989

主机数超过100,000。
欧洲提供Internet服务的公司建立了RIPE(Reseaux IP Europeens)，为泛欧洲的IP网络提供管理和技术上的支持。
商业电子邮件系统第一次同Internet进行邮件接力传递：MCI邮递公司通过National Research Initiative(CNRI)、 *Compuserv通过Ohio大学进行邮件交换。
CSNET并入BITNET，成立了研究与教育合作网(CREN)。(8月)
AARNET - 澳大利亚科学研究网 - 由AVCC和CSIRO建立，并于第二年年开始提供服务。
Clifford Stoll完成了"布谷鸟的蛋"一书，讲述了关于德国的一个密码破译小组通过网络入侵到美国的多台计算机设施中的真实故事。
UCLA资助Act One研讨会，以庆祝ARPANET建成20周年和它的功成身退。(8月)
RFC 1121: Act One - The Poems
RFC 1097: TELNET SUBLIMINAL-MESSAGE Option
连入NSFNET的国家：澳大利亚(AU)、德国(DE)、以色列(IL)、意大利(IT)、日本(JP)、墨西哥(MX)、荷兰(NL)、新西兰(NZ)、波多黎哥(PR)、英国(UK)。
90年代
1990

ARPANET停止运营。 Mitch Kapor组建Electronic Frontier Foundation(EFF)。 McGill大学的Peter Deutsch，Alan Emtage和Bill Heelan发布了archie。 Peter Scott(Saskatchewan大学)发布了Hytelnet。 世界在线()成为第一个Internet电话拨号接入服务提供商。 ISO开发环境(ISODE)为DoD提供了向OSI协议转移的手段。ISODE软件允许在TCP/IP协议环境下运行OSI应用程序。(:gck:) 加拿大10个地区性的网络组成了CA$*$net，作为加拿大的国家主干网与NSFNET直接相连。(:ec1:) 第一台远程操作的机器，John Romkey的Internet烤面包机(通过SNMP协议对它进行控制)，接入Internet，并在Interop会议上初次亮相。图片：Internode、Invisible。 RFC 1149: A Standard for the Transmission of IP Datagrams on Avian Carriers RFC 1178: Choosing a Name for Your Computer 连入NSFNET的国家：阿根廷(AR)、奥地利(AT)、比利时(BE)、巴西(BR)、智利(CL)、希腊(GR)、印度(IN)、爱尔兰(IE)、韩国(KR)、西班牙(ES)、瑞士(CH)。

1991

General Atomics(CERFnet)，Performance Systems International，Inc.(PSInet )和UUNET Technologies，Inc.(AlterNet)在NSF解除了Internet商业应用的限制后联合组建Commercial Internet eXchange Association，Inc.(CIX)公司。(3月) Thinking Machines公司发布由Brewster Kahle发明的广域消息服务器(WAIS)。 美国明尼苏达大学的Paul Lindner和Mark P. McCahill发布Gopher。 CERN发布World-Wide Web (WWW)，开发者为 Tim Berners-Lee。(:pb1:) Philip Zimmerman发布PGP(Pretty Good Privacy)。(:ad1:) 根据美国高性能计算条例(Gore 1)，建立了国家研究与教育网(NREN)。 NSFNET主干网速率升级到T3(44.736M bps)。 NSFNET的通信量达到10^12字节/月和10^10包/月。 DISA与Government Systems Inc签定合同，在5月由后者接替SRI成为美国国防数据网的NIC。 JANET IP服务(JIPS)开始运营，标志着英国学术网所使用的软件从Coloured Book转向TCP/IP。IP协议最初是在X.25协议内部转换的。(:gst:) RFC 1216: Gigabit Network Economics and Paradigm Shifts RFC 1217: Memo from the Consortium for Slow Commotion Research (CSCR) 连入NSFNET的国家和地区：克罗地亚(HR)、捷克共和国(CZ)、中国香港(HK)、匈牙利(HU)、波兰(PL)、葡萄牙(PT)、新加坡(SG)、南非(ZA)、中国台湾(TW)、突尼斯(TN)。

1992

Internet协会(ISOC)成立。(1月) IAB更名为Internet Architecture Board，并成为Internet协会的一部分。 主机数超过1,000,000。 第一次进行MBONE音频广播(3月)和视频广播(11月)。 4月，RIPE的Network Coordination Center(NCC)建立，向欧洲的Internet用户提供地址注册和协调服务。(:dk1:) Nevada大学发布了gopher空间查询工具Veronica。 世界银行提供在线服务。 Jean Armour Polly创造术语"网络冲浪"("surfing the Internet")。(:jap:) Brendan Kehoe出版"Zen and the Art of the Internet"一书。(:jap:) Rick Gates开始提供Internet Hunt测验。 RFC 1300: Remembrances of Things Past RFC 1313: Today’s Programming for KRFC AM 1313 - Internet Talk Radio 连入NSFNET的国家：南极洲(AQ)、喀麦隆(CM)、塞浦路斯(CY)、厄瓜多尔(EC)、爱沙尼亚(EE)、科威特(KW)、拉脱维亚(LV)、卢森堡(LU)、马来西亚(MY)、斯洛伐克(SK)、斯洛文尼亚(SI)、泰国(TH)、委内瑞拉(VE)。

1993

NSF建立InterNIC，提供以下Internet服务：(:sc1:) 目录和数据库服务(AT&T)。 注册服务(Network Solutions Inc.)。 信息服务(General Atomics Inc./CERFnet)。 美国白宫提供在线服务()： 总统Bill Clinton： 副总统Al Gore： 新的蠕虫在Internet上发现他们的生存空间 - 出现了WWW蠕虫(W4)，接着出现了蜘蛛、漫游者、爬虫和蛇等... Internet Talk Radio开始播音。(:sk2:) 联合国提供在线服务。(:vgc:) 美国国家信息基础设施(NII)条例。 Internet开始引起商业界和新闻媒体的注意。 9月，日本的InterCon International KK(IIKK)第一次提供商业Internet接入，从第二个月开始，TWICS租用IIKK的线路开始提供电话拨号上网帐号。(:tb1:) Internet刮起Mosaic旋风，WWW在Internet上的通信量的年增长率达到341,634%。gopher的年增长率是997%。 RFC 1437: The Extension of MIME Content-Types to a New Medium RFC 1438: IETF Statements of Boredom (SOBs) 连入NSFNET的国家：保加利亚(BG)、哥斯达黎加(CR)、埃及(EG)、斐济(FJ)、加纳(GH)、关岛(GU)、印度尼西亚(ID)、哈萨克斯坦(KZ)、肯尼亚(KE)、列支敦士登(LI)、秘鲁(PE)、罗马尼亚(RO)、俄罗斯联邦(RU)、土耳其(TR)、乌克兰(UA)、阿联酋(AE)、美国维尔京群岛(VI)。

1994

庆祝ARPANET/Internet诞生25周年。 社区开始直接连入Internet(美国Mass的Lexington and Cambridge社区)。 美国参议院和美国众议院开始提供信息服务。 购物中心上网。 第一家网上电台RT-FM开始在Las Vegas的Interop会议上播音。 美国标准与技术研究院(NIST)建议GOSIP放弃"只使用OSI协议标准"的原则，而采纳TCP/IP协议。(:gck:) 美国Arizona州的Canter & Siegel法律事务所在Internet发出大量"垃圾"email广告以推销其绿卡业务，网络用户愤怒地予以回应。 NSFNET的通信量达到10^13字节/月。 通过Hut online可直接订购比萨饼。 根据在NSFNET上传输的包和字节数所占的百分数，WWW超过telnet成为Internet上第二种最受欢迎的服务(最受欢迎的服务是文件传输)。 日本首相提供在线服务()。 英国财政大臣提供在线服务()。 新西兰总理提供在线服务()。 第一家网上银行First Virtual开始营业。 电台开始在网上提供不间断摇滚乐广播：Univ of NC的WXYC、Univ of KS-Lawrence的WJHK、Western WA Univ的WJHK。 RARE和EARN合并成立了欧洲科研与教育网联盟(TERENA)，它包括了38个国家、CERN及ECMWF。TERENA的目标是"推动并参与国际高性能的信息与远程通信基础设施的开发，为科研与教育服务"。(10月) Bill Woodcock和Jon Postel注意到在很多的网络软件商家的文档例子中使用这个域名，于是他们就注册了这个域名。果然，经过分析域访问日志文件，他们发现有很多用户使用例子中的""域名来配置他们的应用软件。 RFC 1605: SONET to Sonnet Translation RFC 1606: A Historical Perspective On The Usage Of IP Version 9 RFC 1607: A VIEW FROM THE 21ST CENTURY 连入NSFNET的国家和地区：阿尔及利亚(DZ)、亚美尼亚(AM)、百慕大(BM)、布几纳法索(BF)、中国(CN)、哥伦比亚(CO)、牙买加(JM)、约旦(JO)、黎巴嫩(LB)、立陶宛(LT)、中国澳门(MO)、摩洛哥(MA)、新喀里多尼亚、尼加拉瓜(NI)、尼日尔(NE)、巴拿马(PA)、菲律宾(PH)、塞内加尔(SN)、斯里兰卡(LK)、瑞士(SZ)、乌拉圭(UY)、乌兹别克斯坦(UZ)。 按主机数目排名前10的域名：com、edu、uk、gov、de、ca、mil、au、org、net

1995

NSFNET恢复成为学术网络，美国大部分的主干网业务由互联的网络服务提供商办理。 NSF建立超高速主干网服务(vBNS)，连接超级计算中心：NCAR、NCSA、SDSC、CTC、PSC，新的NSFNET诞生。 香港警方为了搜捕一个计算机"黑客(hacker)"，除了本地的一个Internet供应商外，关闭了所有的Internet供应商，使10,000人无法使用网络。 5月23日，Sun公司发布JAVA。 使用音频流技术的RealAudio使在网上可以收听到接近于真实的声音