基于PDCA循环的药物临床试验质量管理

　　全面质量管理活动的运转，离不开管理循环的转动,PDCA循环管理就是这样一套广泛用于质量管理的标准化、科学化循环体系,是全球推广的一种能使任何一项活动有效进行的合乎逻辑的工作程序，其特点是细节量化,环节监控,全程互动。将PDCA循环实现质量目标的理念和方法应用于临床试验质量管理中，可以健全质量管理模式，提高临床试验质量管理体系运行的效果和效率，确保药物临床试验符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP)的要求1。基于不断加强药物临床试验的质量控制和健全质量保证体系,规范药物临床试验机构在临床试验的项目管理，在“三级质控体系”实施的基础上，引入了PDCA循环理论的质量管理体系应用于药物临床试验的质量管理，以期提升临床试验管理水平和效率。

　　1 PDCA循环理论

　　PDCA循环基于休哈特（rt)提出的PDS(PlanDoSee),后由美国质量管理专家戴明(EdwardsDeming)改进为PDCA循环并运用于质量管理的过程中。

　　PDCA是英语单词Plan(计划）、Do(执行）.Check(检查）.Action(处理）的首字母缩写，分别代表PDCA循环的四个阶段⑵。每个阶段都有其具体的内容:计划阶段应制定方针、目标、计划书和管理项目；实施阶段主要按计划实地去做,去落实具体对策;监管阶段的工作内容是检查对执行后的效果；结果处理阶段的重点在于总结成功的经验，实施标准化，并依据标准执行,对于没有解决的问题，转入下一轮PDCA循环解决,为制定下一轮计划提供资料。若该循环应用于临床试验的质量管理，同样,每一个循环都可能会促使临床试验关键环节控制体系的持续质量改进,从而促进临床试验质量管理系统的不断完善。

　　2 PDCA循环理论在药物临床试验质量管理中的应用

　　2.1提出项目管理计划和策划目标，并预计效果(Plan)提出项目管理计划、制定质量目标是质量管理策划的首要内容,根据GCP法规的要求，预先制定药物临床试验项目的质量目标,并预计达标效果,确保试验数据真实完整,试验结果科学可靠,保护受试者权益,保障受试者安全。

　　2.1.1分阶段对项目实施管理按照我院药物临床试验工作流程及GCP要求,将临床试验全过程进行有效地分解，可分为项目立项、审批、组织实施、监察稽查、数据采集及管理、分析报告、总结等阶段。启动前，充分讨论可能影响临床试验过程的质量控制体系要素，制定相应处理措施和预案,其中主要包括研究团队人员构成与资质、伦理审查、方案依从性、试验用药品的管理、不良事件记录及严重不良事件的报告及处理、数据的采集与管理、应急预案和相关标准操作规程的制定等内容。

　　2.1.2制定各环节质控管理计划提供项目质量活动情况及结果,确保试验过程有效运行和受控。机构办公室在项目启动时会同专业组及申办方监察员根据项目要求和特点讨论质控的实施要点，制定质控计划书、监察员监查访视计划书。机构办公室质控小组制定各相关质控检查表,如在研项目质控检查表、试验用药品管理检查表、试验文件资料管理检查表等。

　　2.1.3制定标准操作规程和临床评价方法制定与试验方案相符的质量控制体系要素相关的标准操作规程,并基于依据试验目的及项目的具体要求，建立符合本试验规范的临床评价方法，将试验方案操作流程进行细化,形成各项活动运行可操作性强的标准操作规程。通过明确研究人员的职责分工、提高研究者对试验方案的依从性、规范知情同意签署、正确填写相关资料及表格、注重试验用药品的管理等内容来规范临床试验的实施。

　　2.1.4规定内部沟通的渠道和方式在项目进行的不同阶段,通过会议或文件方式进行沟通,如机构办公室参加科室项目启动会,启动会后机构办公室通过相关协作部门进行沟通,将项目实施通知单及与试验相符的辅助检查要求等文件发放到相关协作部门，使参与试验的协作部门了解项目要求，以确保质量目标的实现。

　　2.2执行实施阶段（Do)本阶段是策划内容的实施阶段。研究团队人员分工协作，明确工作职责，按照GCP要求、试验方案规定的流程制定各项活动标准操作规程。

　　2.2.1项目实施前的培训项目实施前对研究人员的培训是项目实施的重要组成部分,会议就试验方案中受试者入排标准、访视期的工作内容、试验用药品的使用、伴随和合并用药的规定、制定的标准操作规程等内容进行重点培训。通过培训使研究人员全面了解临床试验方案及特殊的试验要求,保证其按试验方案要求实施。

　　2.2.2受试者知情同意过程筛选期研究者应确保知情同意过程的规范，严格遵从“完全告之、充分知情、自愿签署”的原则，对在试验期间出现的不良事件应给予及时、合理的治疗，以保障受试者的健康和安全;如发生严重不良事件,应在规定时限内报告伦理委员会、申办者及相关行政管理部门，并由主要研究者决定是否破盲（盲法试验）或中止该受试者的临床试验资格。

　　2.2.3收集试验数据试验过程中，相关协作部门应支持和配合临床试验的规范实施，为临床试验的操作或检查开放绿色通道，保证试验数据的及时获取和收集。研究者按制定的访视计划表及时通知受试者在窗口期内进行随访和检查,收集临床试验观察数据规范记录于研究病历中，对偏离临床范围的试验结果予以解释和处理。严格遵照试验方案及GCP的要求使用和管理试验用药品，以确保试验用药品的安全。

    2.2.4实施监察和稽查按计划实施监察和稽查,启动机构办公室、专业组研究者及质控员、专业负责人组成的“三级质控体系”,按质控计划书的要求实施质控和监察,分别就项目实施质控检查表、试验用药品管理检查表、试验文件资料的内容进行检查并填写检查表。申办方派出有资质的监察员对试验全过程进行项目监察和稽查,切实加强与医院‘‘三级质控体系”人员的沟通和协作,对实施的监察和稽查填写监察访视报告和稽查报告。

　　2.2.5文件资料的整理和收集试验结束后,研究者应及时完成所有文件资料的整理和收集，负责对临床数据疑问进行答疑，撰写总结报告。试验用药品管理员对试验用药品进行清点，确保试验用药品数量与试验实际使用情况相符,并将剩余的试验用药品返还给申办者,并要求其提供剩余的试验用药品的销毁记录，试验用药品所涉及的操作过程均应有详细记录保存在研究者文件夹中。

　　2.3检查阶段，加强质量检查，确保完成质量(Check)围绕质量控制体系要素进行检查，目的是要确定是否偏离质量目标。试验数据的可靠性和可溯源性是临床试验质量检查的关键。检验实验室严谨的ISO15189质量管理体系文件及标准操作规程确保数据的真实可靠以及实验室室内质量控制监测可评价检验结果的准确性。研究者及时规范地录入原始记录，确保原始记录的真实性，对显著偏离临床可接受范围的检测数据进行复核，尤其对用药前正常用药后出现异常的数据进行跟踪分析,如为不良事件要进行记录，并进行随访至正常或基线水平。数据管理员在数据录入时再次进行核查,对有疑问的数据发出质疑表,要求研究者答疑,质疑表存档备查。机构办公室管理人员利用我院构建的“临床试验全流程信息化管理软件”对临床试验项目进行实时监控，通过网络对发现的问题向研究者进行实时的提醒。机构办公室根据项目进展情况对临床试验进行质控，保持与监察员和研究者的沟通,不定期进行现场检查质控或有因检查,并将检查结果通报给研究者进行积极整改和总结,分析评价项目实施结果。监察员定期进行监察访视,全面了解研究机构的试验实施情况,监察频率应满足质量控制及试验进展的需要。监察员主要对试验实施的过程进行监督,协调各中心研究进度,及时发现各中心临床试验过程中的问题,并将这些问题反馈给申办者和主要研究者，以提供充足的信息保证试验的顺利实施。研究者应积极配合申办方开展的监察和稽查,对在监察和稽查过程中发现的问题，予以说明并记录备案。

　　2.4处理阶段，采取措施，以持续改进(Action)采取措施，以持续改进，是PDCA循环中的关键环节。通过对临床试验过程中检查结果的评价和反馈，有针对性地采取改进措施,避免问题的再发生。这对提高临床试验的水平、强化研究者质量意识以及规范今后的临床试验操作均具有非常深远的意义,也是临床试验可持续进步的关键和根本所在。

　　质量改进既要有预防措施也要有纠正措施，在试验进行过程中采取纠正措施极其重要，可以杜绝违反方案的问题再次发生。采用分阶段质控并严格执行试验前制定的各项标准操作规程,在首例受试者入组、项目进行至1/3~1/2时予以重点检查，以便尽早发现问题,及时解决问题，以保证后续的规范操作。改进措施应当与问题的严重程度及风险相适应，依据制订的改进措施及预案加以实施，对存在的问题进行总结并记录。试验进行阶段对问题采取有效地整改和改进措施，主要研究者及研究团队成员应对改进措施的效果进行重点评估，召集项目小组讨论总结,将讨论结果进行记录供专业组进行学习，以促进在该专业的项目质量可控。试验完成后检查评价临床资料的可靠性及临床试验操作的完整性等,针对存在的问题改进工作。

　　3.结束语

　　持续改进是ISO9000质量管理体系所追求的永恒主题,基于国家“重大新药创制”科技重大专项平台的实施及ISO9000质量管理体系的构建（包括I期临床试验病区ISO9001质量管理体系、检验实验室ISO15189认可和GLP分析实验室ISO17025认证等）,我院制定了大量符合国际规范的质量管理体系文件，更新和修订了临床试验的管理制度和标准操作规程文件,以实现所有临床试验操作的标准化。通过在临床实践中不断提出问题、分析问题、解决问题，防止问题的再发生,从根本上提高了临床试验质量管理体系运行的效果和效率。通过对PDCA循环理论试用于临床试验质量管理的初步探索，加强质量保证力度,提高研究者的质量意识,确保临床试验的完成质量。