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CBX8在肿瘤学中的研究进展

发布时间:2017-12-12 10:32

  [摘要]在哺乳动物中,CBX蛋白是PRC1的核心组成成分,在多梳蛋白调控基因转录的过程中发挥着重要的作用,本文旨在综述CBX的同源蛋白CBX8的基础研究及在多种肿瘤研究过程中所获得的成果,探究其在未来研究的方向及可能的临床应用。


  [关键词]多梳蛋白复合体;CBX8蛋白;结直肠癌;食管癌


  [中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]1673-9701(2017)16-0166-03


  1978年,E.B.Lewis通過对果蝇胚胎发育调节机制的研究,首次发现了多梳蛋白家族(PCG),并证实它们通过抑制Hox基因控制果蝇体节的分化[1]。近年来的研究表明,在哺乳动物体内,PCG本质上是一类在染色质水平上通过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子,主要功能是使靶基因转录受到抑制进而沉默[2-3]。与胚胎干细胞的分化、X染色体的失活、细胞的衰老和增殖及肿瘤的形成等有关[4-5]。本文就关于PCG基础研究获得成果与临床研究得到的结论进行综合论述,阐述CBX8在肿瘤学研究的前景,并为下一阶段对CBX8在结直肠癌中的研究做好理论基础。


  1polycomb蛋白复合体


  1.1PRC的组成和功能


  PCG通常以多梳蛋白复合体(PRC)的形式存在,目前研究最多的是PRC1和PRC2。PRC1的主要功能是维持维持染色体的沉默状态[6],PRC2的主要作用是使位于组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)甲基化[7],起到对靶基因长期抑制的作用。


  1.2PRC1的构成及其主要作用


  在对果蝇的研究中发现,在果蝇的染色体中有与PCG结合并导致靶基因转录沉默的区域称之为PRE(polycombresponeelement),PRC2被招募后,可催化亚基EZH2将H3K27三甲基化,使其成为停靠点,招募PRC1,进而通过抑制RNA聚合酶结合、染色质聚集等机制启动基因沉默[8-9]。PRC1是由Pc蛋白,Psc蛋白,Ph蛋白和Sce蛋白构成。Pc蛋白参与了PRC1的招募。在人的基因组中至少含有8种Pc蛋白,每一个都包含一个N末端的染色质,它们都参与了异染色质、基因表达等的调控,均具有C-末端的多梳阻抑盒,其作用是参与转录抑制并绑定到其他的PRC1复合组件。所有的同源CBX都有DNA结合序列,AT-钩或是AT-钩样序列,其不太保守的序列可能在具体指导每个CBX家族成员的染色质中的不同区域发挥作用[10]。


  1.3CBX蛋白的分子功能


  对多种类型的细胞中CBX蛋白的功能进行了研究,而INK4A/ARF/INK4B位点是最早被确定的含有CBX蛋白的PCR1的靶基因。该位点基因编码的三个肿瘤抑制基因在细胞周期的抑制、衰老及诱导细胞凋亡发挥了中心的作用[2]。CBX基因的敲除与细胞减少增殖有关,相反,一些原代基因的过度表达导致细胞寿命的延长[11]。CBX8也被称之为HPC3(human'spolycomb3),最初被表征为转录阻遏。周等[12]发现DNA的氧化损伤引起CBX8表达的上调和沉默导致更严重的DNA损伤,表明CBX8在DNA修复过程中起重要作用。MA等表明在小鼠的胚胎干细胞中CBX8的过度表达可促进分化,减少增殖和二次克隆[13]。CBX8也被报道,可以通过直接结合INK4A-ARF位点,调节成纤维细胞的有丝分裂,异常的CBX8表达可以导致细胞的无限增殖[14]。


  2CBX8在多种肿瘤中的研究


  2.1CBX8在食管癌中的研究


  有学者基于抵抗放化疗的食管癌CBX8高表达的特征,研究发现CBX8在食管鳞状细胞癌中的表达明显高于癌旁组织中,其增长程度与患者的TNM分期成正比,且放化疗后CBX8的整体表达水平是调高的[15]。推测放化疗导致肿瘤细胞DNA的损伤,CBX8被招募到损伤位点,作为转录抑制蛋白,抑制转录过程,降低RNA聚合酶的活性,避免损坏的mRNA的形成,招募EZH2和EED,参与DNA损伤的修复。在CBX8的敲除后可导致大量的γ-H2AX的显著增加,提示CBX8的消耗导致大量DNA损伤。这种损伤进一步降低肿瘤细胞对RI和过氧化氢的敏感性。此外,食管癌中,CBX8有致靶向细胞的基因组畸变的功能证据[16]。所以说,CBX8可能是致癌基因,促进肿瘤细胞的增值,提高肿瘤对化疗的抵抗[17]。


  2.2CBX8在乳腺癌中的研究


  在体内,多种应激信号,包括端粒功能障碍、癌基因激活、缺氧和DNA损伤也诱导细胞的衰老,称为应激诱导的过早衰老(SIPS),可以抑制肿瘤细胞的增生,防止体内衰老的细胞和癌变的细胞的增值。CBX8通过与SIRT1(stress-inducedprematuresenescence)的合作调节人乳腺癌细胞中的早熟。CBX8与SIRT1合作促进P53的乙酰化,和抑制其靶基因P21WAF1的表达,从而诱导乳腺癌细胞的早衰[18]。此外,基因组分析显示CBX8积极调节Notch信号通过维持H3K4me3水平Notch网络基因启动子。CBX8蛋白可能在促进乳腺肿瘤发生中的起到关键作用[19]。


  2.3CBX8在结直肠癌中的研究


  在结直腸癌中,CBX8可能主要通过抑制P53及其下游的P21,在细胞周期的进程和细胞增殖中起着重要的作用。同时CBX8可以直接抑制启动子ITGB4,调节Rho4的活性,发生转移。唐建军等[20]的研究表明,结直肠癌患者中CBX8的高表达与发生远处转移率低及预后良好有关。敲除CBX8基因,可增加CBX8的迁移、侵袭和转移。在体外,胰岛素样生长因子-1(IGF1)可以通过促进CBX8的表达促进结肠细胞株HCT116的细胞增殖[21]。


  2.4CBX8在白血病(MLL)中的研究


  近来的一些研究表明,CBX8可以作为混合系白血病MLL-AF9融合或是MLLENL中转录激活及白血病转型的重要辅酶,这是违反其在转录过程中起转录抑制作用的[22]。ENL与CBX8间的相互作用消除了PRC1复合物的转录抑制活性,是造血细胞高效转化所必须的。同时CBX8与H3K79的甲基转移酶竞争与AF9的结合,导致ENaCa靶基因的上调。CBX8与MLL-AF9和TIP60的交互作用对于MLL-AF9诱导的转录激活和白血病是必须得[23]。


  3小结


  PRC1有数以千计的靶基因,通过与其作用达到调控细胞分化、细胞的衰老、肿瘤的发生和转移等作用。CBX作为其核心成分,与各个组份间的相互作用和协调,在多个环节中发挥作用。除上述几个主要的肿瘤外,有研究表明CBX8还与胃癌及淋巴细胞瘤等相关[24-25]。CBX8作为CBX同源蛋白中起到关键性作用的一部分,在多种肿瘤组织的蛋白水平高表达,但与肿瘤的发生、转移间的具体机制尚不是特别明了。随着人们对CBX8的深入研究,CBX8可能作为较特异的标志物对肿瘤的分子诊断、转移、预后等判断有一定的临床意义。


  作者:杨冲等

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