肿瘤动态变化文献综述论文

germline变异（胚系突变）： 从父母那里遗传得到的变异。发生在配子中，并可以传给后代，整个生物体中的每个细胞都会受到影响。 somatic变异（体细胞突变）： 由环境因素导致，发生在单个体细胞中，不能遗传，仅影响从突变细胞衍生的组织。 致癌基因获得： 得到体细胞突变后，其中有许多突变并不是直接导致癌症发生的，那么 真正致癌基因怎么获得？ 得到的体细胞突变又可分为两种类型：驱动突变和乘客突变（driver & passenger）。这个问题的解决就是"driver gene mutation"，就是寻找那些 驱动基因 。基因变异的分类： 1、短插入缺失（Indel）：插入或缺失小于50bp的small indel。 2、拷贝数变异(CNVs)：片段扩增或缺失。基因组发生重排而导致的，长度1k以上。CNV突变率较高，大约是DNA点突变的100-10000倍。 3、结构变异（SVs）：基因组水平上大片段插入、缺失、倒置、易位等，其中易位包括染色体内部迁移和染色体间的迁移。 4、单核苷酸突变（点突变）：分为SNP（单核苷酸多态性）和SNV（单核苷酸变异），95%的肿瘤是点突变。一些热点SNV可能会频繁发生，而其他热点则很少。例如，BRAF V600E突变发生在所有黑色素瘤的40％中，而BRAF L597S突变发生在所有黑色素瘤的<1％中。肿瘤克隆进化 假设认为肿瘤是起源于一个单个细胞，那么这个肿瘤被认为是一个克隆，如果产生了其他类型的突变，则又会形成一个新的克隆/亚克隆。在进行肿瘤克隆鉴定的时候，我们会计算一个核心的指标，CCF（肿瘤细胞分数），指的是肿瘤细胞中包含某个SNV的细胞所占比例。CCF<1的细胞组成的肿瘤称为亚克隆。如下图所示，假设有三个细胞，其中两个为癌细胞（发生了WGD），一个为正常细胞。左图中两个红色癌细胞的同一个位点产生了相同的突变，则CCF=1，只有一个克隆；右边只有一个细胞的某个位点产生了突变，则其CCF=，有两个克隆/亚克隆。 肿瘤驱动基因能够引起癌症起始、进展、转移和对治疗产生耐药性等与癌症发生发展相关的重要基因。目前在各类癌症中都已经发现一些相关的驱动基因,比如EGFR、ALK融合基因、KRAS、HER2等。而且根据驱动基因还可以把癌症进行重新分类。肿瘤通过从一些涉及调控细胞身份、生存和基因组稳定性的关键通路基因的driver突变来获得选择性优势。然而，可能有一些passenger突变基因对细胞没有进一步的优势，使肿瘤暴露在机体的免疫监视之下。 肿瘤的异质性 肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。 异质性主要是由两个主要因素导致的：遗传（或者表观遗传）；肿瘤克隆的进化选择。肿瘤克隆进化       下图反映的是肿瘤从发生到产生异质性的过程。从一个功能正常的体细胞开始，由于各种内外环境的影响，细胞内会产生各种类型的突变（比如SNA，CNA，蓝色小点），某些突变会被机体自带的修复机制修复，而某些突变则会一直积累。直到生命中的某个时刻产生了所谓的driver突变事件（最左边红色小点），然后形成一个肿瘤祖细胞，此时可以称之为形成一个肿瘤克隆。肿瘤细胞会不断的增殖，过程中也会积累非driver突变和其他突变。每当产生一个/若干个新的driver突变，肿瘤克隆就会逐渐演变成一个新的克隆/亚克隆，下图中不同颜色的肿瘤细胞就代表不同的克隆/亚克隆。肿瘤的异质性就逐渐显现出来，并且也是伴随着动态变化。随着肿瘤细胞增殖和发展，不同克隆在肿瘤总细胞中占比会动态变化，更加适应肿瘤微环境的克隆会形成优势的克隆细胞群体。比如经过治疗（放化疗，靶向药），短期内对治疗敏感的癌细胞克隆会很快死亡，而耐药（放化疗等）的克隆群体会生存下来，然后逐渐的增殖，成为新的优势癌细胞克隆。另外癌细胞还能通过血液，淋巴，神经等途径扩撒和转移，并形成转移灶，转移灶由于和原发灶具有不同的微环境，形成转移灶的癌细胞适应了新的环境，和原发灶的癌细胞又产生了明显的差异。这个过程中也伴随着肿瘤克隆的进化。 肿瘤转移 1、原发肿瘤的局部侵袭转移并影响到周围的组织，尤其是基质细胞。 2、脱落的肿瘤细胞通过内渗的方式进入循环系统； 3、进入循环系统的肿瘤细胞要在流动的环境下生存； 4、循环系统内的肿瘤细胞通过外渗的方式迁移出循环系统； 5、肿瘤细胞进入远处转移的组织内，形成微小的转移克隆，再通过增殖形成可见的转移灶。