潜阳合剂对自发性高血压大鼠血压及心率的影响

【摘要】 目的观察潜阳合剂（以下简称qyhj）干预自发性高血压大鼠（shr）的降压作用。方法将11周龄雄性shr 40只随机分为5组：qyhj高、中、低剂量3组，福辛普利组和模型对照组,每组8只。另以8只同周龄雄性wky大鼠为正常对照组。qyhj高、中、低剂量组给药剂量分别为22.94，11.47和5.74 g／kg，福辛普利组给药剂量为0.9 mg／kg，连续给药8周。模型对照组和正常对照组给予等量双蒸水。用药前及用药后每2周均以鼠尾测压法测量血压及心率，各测3次取平均值。结果模型对照组大鼠心率、血压均较正常对照组增高（p＜0.001）；药物干预后，福辛普利组和qyhj高剂量组较模型对照组降低（p＜0.001，p＜0.01）；14周龄时，福辛普利组心率较同周龄模型对照组降低（p＜0.01）； 18周龄时，qyhj高剂量组心率较同周龄模型对照组降低（p＜0.001）。福辛普利组、qyhj高、中剂量组大鼠血压较模型对照组降低（p＜0.001），qyhj不同剂量组间比较显示，qyhj高、中剂量组大鼠血压较qyhj低剂量组降低（p＜0.001）；qyhj高剂量组较qyhj中剂量组降低，但比较无显著性差异。14周龄时，福辛普利组血压较同周龄模型对照组降低（p＜0.05）；16周龄时，qyhj高、中剂量组血压较同周龄模型对照组降低（p＜0.001）。结论qyhj具有降低shr心率和血压的作用，qyhj的降压作用呈一定的剂量相关性，其降压作用和缓。

【关键词】 自发性高血压大鼠； 血压； 心率； 体质量

潜阳合剂（以下简称qyhj）为上海中医药大学附属曙光医院院内制剂，在临床上已有近30年应用历史，对肝火亢盛证、阴虚阳亢证高血压患者有良好疗效。我们的实验进一步证实了该药对自发性高血压大鼠（shr）具有降低血压的作用。现报道如下。

　　1 材料

　　1.1 动物

　　清洁级11周龄shr，雄性，体质量（290±20）g；相同周龄wister-kyoto（wky）大鼠，雄性，体质量（290±20）g。所有大鼠均由上海斯莱克实验动物有限责任司提供［批号scxk（沪）2007-0005］，实验前观察1周，各组大鼠活动、进食、粪便等情况均无异常变化，然后进行实验。

　　1.2 药物

　　①qyhj：由地黄、钩藤、女贞子、牡蛎等9味中药组成，上海中医药大学附属曙光医院药剂科提供。使用时酌加双蒸水，分别制成含生药2.30，1.15，0.57 g/ml的水溶液，用于高、中、低剂量组；② 福辛普利：10 mg/片，使用时碾碎，过药典100目筛后置于加入0.5％混悬剂（羧甲基纤维素钠）的双蒸水，制成0.09 mg/ml浓度的福辛普利混悬剂。

　　2 方法

　　2.1 动物分组与处理

　　正式实验前每天测压训练1次，连续7 d，待大鼠适应环境、血压稳定后，将shr随机分为5组：qyhj高、中、低剂量组，福辛普利组和模型对照组,每组8只；8只wky为正常对照组。开始药物干预前测定大鼠体质量。给药剂量：根据《人和动物按体表面积折算的等效剂量比值表》折算的剂量为，qyhj中剂量组大鼠给药剂量11.47 g／kg，低剂量组5.74 g／kg，高剂量组22.94 g／kg；福辛普利组给药剂量为0.9 mg／kg；模型对照组和正常对照组给予等量双蒸水。给药方法：灌胃1次/d，每周6次，连续8周。

　　2.2 大鼠血压、心率和体质量的测定

　　应用尾动脉血压仪（bp-2006a型，北京软隆公司产品）测定血压。测压时将大鼠置入鼠袋内加温，温度控制在39～40℃，以大鼠保持安静和尾动脉有搏动信号为度，在大鼠清醒状态下以间接法测量大鼠的尾动脉收缩压及心率。用药前及用药后每2周（13：00～16：00pm）均以鼠尾测压法测量血压及心率，各测3次取平均值。用药前及用药后每周用天平称量大鼠体质量1次。

　　2.3 统计学处理

　　采用spss 11.5 for windows进行统计学处理。计量资料均以±s表示，多组样本均数的比较采用单因素方差分析（one-way anova），资料符合正态分布，且各组方差齐性，选用lsd检验，方差不齐选用tamhane's tz检验；重复测量的数据均数的比较采用重复测量设计的方差分析（repeated anova），资料符合正态分布，且各组方差齐性，采用lsd检验，资料不符合正态分布，或各组方差不齐，采用非参数检验的kruscal-wallis检验。p<0.05有显著性差异。

　　3 结果

　　3.1 各组大鼠体质量比较

　　实验各组大鼠体质量，经重复测量设计的方差分析检验组间比较无显著性差异，组内比较有显著性差异（p＜0.001）。组间比较经lsd检验，qyhj低剂量组较正常对照组降低（p＜0.05），其它各模型组大鼠体质量较正常对照组无显著性差异，各模型组之间比较无显著性差异。经oneway-anova lsd检验，15周龄时，qyhj低剂量组体质量较正常对照组降低（p＜0.05）；18周龄时，qyhj高剂量组较同周龄正常对照组降低（p＜0.05）；20周龄时，qyhj高、中、低剂量组及福辛普利组均较同周龄正常对照组降低（p＜0.05，p＜0.01），而5组模型组之间的比较无显著性差异。见表1。表1 各组大鼠体质量比较（略）

　　3.2 各组大鼠心率变化结果比较

　　各组大鼠心率经重复测量设计的方差分析检验，组间及组内比较均有显著性差异（p＜0.001）；组间比较经lsd检验，模型对照组大鼠心率均较正常对照组增高（p＜0.001）；福辛普利组和qyhj高剂量组较模型对照组降低（p＜0.001，p＜0.01）；qyhj中、低剂量组较福辛普利组增高（p＜0.05，p＜0.01）；qyhj高、中、低剂量组之间比较无显著性差异。经oneway-anova lsd检验，14周龄时，福辛普利组心率较同周龄模型对照组降低（p＜0.01）；18周龄时，qyhj高剂量组心率较同周龄模型对照组均降低（p＜0.001）； 20周龄时，福辛普利组、qyhj高剂量组心率较同周龄模型对照组降低（p＜0.01,p＜0.001）。见表2。表2 各组大鼠心率变化结果比较（略）

　　3.3 各组大鼠血压比较

　　经重复测量设计的方差分析检验，各组大鼠血压组间及组内比较均有显著性差异（p＜0.001）。组间比较经lsd检验，模型对照组大鼠血压较正常对照组升高（p＜0.001）；福辛普利组、qyhj高、中剂量组大鼠血压较模型对照组降低（p＜0.001），qyhj低剂量组与模型对照组无显著性差异。qyhj低剂量组较福辛普利组升高（p＜0.001），qyh高、中剂量组大鼠血压均与福辛普利组比较无显著差异。qyhj不同剂量组间比较显示，qyhj高、中剂量组大鼠血压较qyhj低剂量组降低（p＜0.001）；qyhj高剂量组较中剂量组降低，但无统计学差异。经oneway-anova lsd检验，14周龄时，福辛普利组血压较同周龄模型对照组降低（p＜0.05）；16周龄时，qyhj高、中剂量组血压较同周龄模型对照组降低（p＜0.001）。见表3。表3 各组大鼠血压比较（略）

　　4 讨论

shr是okamoto和aoki于1963年培育成功的高血压模型大鼠，shr的血压随周龄的增加而增高。一般5～7周龄为shr的高血压前期，4～6月龄为高血压早期，12～14月龄为高血压晚期。shr的高血压发生机制不甚明确，其发病涉及多个系统及因素，shr的病理表现一般也见于人类的高血压病，与人类原发性高血压有很多共同特征，是迄今研究原发性高血压的最主要、最常用的动物模型。dickhout等比较了2，3，4，6周龄的shr与wky大鼠心率、血压和体质量，结果发现，2，3，4，6周龄时shr与wky大鼠的体质量无明显差异；2，3周龄时shr与wky大鼠的收缩压亦无明显差异，4周龄时显示出shr的收缩压较wky大鼠有所增高，在6周龄时明显增高；2，3，4周龄的shr心率较wky大鼠明显增高，6周龄时差别不明显，10～12周龄和20周龄时wky大鼠的收缩压及心率均呈增高趋势；shr的心脏指数随心率的增加而增加。结果提示高血压形成前，心率的增快、心排血量的增加有助于高血压的发生［1］。幼年shr的心率波动也可视为交感神经兴奋传出的波动，之前的研究对幼龄的shr行交感神经切除术和肾上腺切除术后，shr的心率和血压与同龄的wky大鼠比较无明显差别，心脏肥大和肠系膜动脉血管壁的病理改变也被阻止，结果提示交感神经和肾上腺髓质在高血压的发生及其心血管的病理改变的过程中起着关键的作用［2］。

　　在青年人、黑人和肥胖者中高血压及临界高血压患者的交感神经系统活动增强。交感神经系统活动增强促进及维持高血压的发生，其主要作用是由于交感神经系统激活可导致外周血管阻力增高，心排血量增加，以及对肾脏排泄功能的影响。心排血量的增加主要是由于心率增快，心指数增高。外周血管阻力增高，心排血量增加导致的血压增高可通过压力排钠机制增加肾排钠排水，使循环血容量减少，进一步激活肾交感神经系统。以上现象主要是由于自主神经功能紊乱和亢进引起的，儿茶酚胺类介质和交感神经异常在高血压发病过程中起很重要的作用［3，4］。

　　我们的实验结果显示，shr在12～14周龄时体质量与同周龄wky大鼠无明显差别，在15周龄时部分shr体质量较同周龄wky大鼠减轻，在20周龄时，qyhj高、中、低剂量组及福辛普利组均较同周龄wky大鼠明显减轻。组间比较qyhj低剂量组体质量较wky对照组明显减轻。交感神经系统激活可导致代谢异常，交感神经激活β1、β2、β3受体各亚型可促进脂肪分解，激活α2受体则抑制脂肪分解，体内脂肪的代谢依赖于二者的平衡。去甲肾上腺素等交感神经激动剂与α2受体的亲和力要大于β受体各亚型，因此，交感神经系统激活表现为抑制脂肪分解［5］。因此，交感神经系统活动增强可能是各组高血压大鼠在20周龄时体质量均较同周龄wky大鼠明显减轻原因之一。

　　研究表明静息心率（rhr）增快与增加高血压发病风险及心血管发病率和死亡率密切相关［6，7］，可能与交感神经活动增强有关［8，9］。rhr增加高血压发病风险的机制可能为：①交感神经活动增强通过肾上腺素能的兴奋作用增加阻力血管收缩，导致血压增高；②慢性rhr增加使血流对血管壁的持续性搏动压力增加，导致血管壁僵硬而增高血压；③交感神经活动增强，肾上腺素能的兴奋作用增加，导致胰岛素抵抗，使心血管危险因子增加，动脉硬化加剧，导致高血压［10］。实验结果表明qyhj干预后，shr心率呈降低趋势，qyhj高剂量组较模型对照组明显降低； qyhj高剂量组在18，20周龄时心率较模型对照组明显降低，但仍较wky大鼠显著增高。表明其可能具有一定抑制交感神经活动的作用。

　　实验结果表明，自12周龄起shr的血压稳定增高，其后至20周龄时血压无显著增高。qyhj具有降低shr血压的作用，qyhj高、中剂量组大鼠血压较qyhj低剂量组明显降低，并呈一定的剂量相关性。福辛普利组在14周龄时血压较同周龄模型对照组明显降低，qyhj高、中剂量组在16周龄时血压较同周龄模型对照组明显降低；在20周龄时，福辛普利组、qyhj高、中剂量组血压均较同周龄模型对照组明显降低，但较同周龄wky大鼠仍明显升高。结果提示qyhj具有一定的降压作用，其降压作用和缓。

　　高血压病归属于中医“眩晕”“头痛”范畴。其病因病机比较复杂，多因风、火、痰、瘀、虚致病，病机为阴阳平衡失调，病位主要在肝、心、肾，证候表现为本虚标实［11～16］。高血压病常见中医证候的流行病学调查也显示肝阳上亢、肝肾阴虚、阴虚阳亢是高血压病的主要证候［17，18］；“肝肾阴虚，肝阳上亢”被认为是高血压最重要的中医病机。本研究采用的qyhj正是针对这一病机的防治高血压验方。qyhj以滋阴潜阳、平肝熄风立法组方。方中地黄滋肾水，补肝血，坚阴而凉血，以平抑肝之相火，为君药；钩藤清热平肝，熄风泻火止眩晕，为臣药；女贞子养肾阴、牡蛎等清肝潜阳，以助钩藤清热平肝之力，为佐药。总观全方，养血滋阴药与潜镇之品合用，以肝肾同治，标本兼顾，柔肝潜阳，全方共奏滋阴潜阳、平肝熄风的功效。

　　实验结果表明qyhj具有明确的降压作用，其降压作用和缓，并呈一定剂量相关性。现代药理研究证实地黄水提物酸性部分有显著的降压作用［19］：钩藤中提取的钩藤碱、钩藤总碱等, 无论对麻醉或不麻醉动物、血压正常或高血压动物皆能引起明显的降压效应，能够直接和反射性的抑制血管运动中枢，阻滞交感神经及其神经节，使外周血管扩张，阻力降低；钩藤碱通过抑制细胞内ca2+释放产生直接扩血管作用［20～22］。女贞子有效成分女贞子素、齐墩果酸有降低血糖、血脂的作用［23］ 。牡蛎提取物具有调血脂、抗动脉粥强硬化作用，其作用机制与抑制脂质过氧化损伤有关［24］。上述药物部分药理作用的协同结果可能是qyhj降压作用的部分机制。至于其确切的降压机制还有待进一步深入研究。

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