肠道微生物与人类疾病

　　人是由人体和共栖共生微生物构成的超级生物体，人类基因组的解码对于全面了解人体生物学功能远远不够，还须考虑聚集在人体体表和体内，与人类长期共栖共生的微生物的影响。肠道微生物与人体各个系统疾病的关系都十分密切，但究竟是哪种或者哪一类肠道微生物在人类疾病的发生中起着关键作用，肠道微生态改变是疾病的始动因素还是疾病发生后引起的改变，目前仍不明确。本文就近3年来肠道微生物及其参与人类疾病发病机制的最新研究进展进行综述。

　　1肠道微生物概述

　　人体正常的肠道微生物群落主要由细菌、古菌和真核生物等构成，其中99%都是不能通过传统方法培养的。这些微生物平均重量约1.5kg，相当于肝脏的重量，数目达1012~1014个，是人体自身细胞数目的10倍。我国华大基因公司针对欧洲人群的肠道微生物宏基因组测序证实，人类肠道微生物基因数目是人类基因的150倍，其中超过99%的基因来自细菌，共发现1000-1150种常见细菌，其中78%是新发现的。人类肠道微生物宏基因组分为以拟杆菌属、普里沃菌属和瘤胃球菌属为代表的3个肠型。该研究认为肠型和血型一样，与年龄、性别、种族、体重指数以及地域环境无相关性。

　　肠道微生物构成具有时间和空间特异性。新生儿在出生后几小时内即有产道来源的细菌在肠道定植，顺产婴儿早期肠道微生物构成与母亲阴道内微生物构成具有相似性，而剖宫产婴儿则不同[5]。1岁左右婴儿的肠道微生物即可达健康成人水平。人体肠道内的微生物绝大部分定植于结肠，数目达1012cfu/ml，空肠、回肠及十二指肠含量依次降低，分别为107、104、103cfu/ml，并且各部位富含的微生物种类也存在差异。另外，肠道黏膜和粪便相关微生物的构成也不尽相同。

　　2肠道微生物与消化系统疾病

　　2.1炎症性肠病（IBD)IBD是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC)和克罗恩病（CD)。该病通常反复发作、迁延不愈，目前临床上仍无特效的治疗手段。近年研究认为肠道微生物及其代谢产物、宿主基因易感性以及宿主肠道黏膜天然性或者获得性免疫应答失衡等3个方面共同参与了IBD的发病机制。

　　基于动物模型的研究证实了肠道在无菌环境下不会出现炎症，但如重新恢复肠道正常菌群状态，则可出现肠道炎症，提示肠道菌群成分的存在对IBD发病是不可或缺的。有研究证实，回肠黏膜上皮黏膜侵袭性大肠埃希菌、副结核分枝杆菌与CD关系密切；沙门菌属、空肠弯曲菌属等相关致病菌感染可能增加IBD发生或复发的风险[11]。肠道微生物代谢产物在IBD中也发挥着重要作用。例如：丁酸不仅是肠道上皮细胞能量的主要来源，也可阻止促炎症细胞因子表达的信号传递途径；产丁酸菌能改善大鼠模型肠道炎症和坏死情况，给予大鼠产丁酸菌的培养上清液可改善肠道炎症反应。有研究证实IBD患者肠道内柔嫩梭菌、球形梭菌等产丁酸菌含量减少，同时对丁酸的利用率降低。

　　目前，诸多研究已经证实IBD患者与健康个体的肠道微生物种类和丰度存在差异，IBD患者肠道微生物多样性较健康人群显著降低。Frank等利用基于宏基因组学策略的16SrDNA测序技术分析了CD和UC患者肠道各部位的菌群构成，证实CD和UC患者存在肠道菌群构成改变，主要表现为拟杆菌门和硬壁菌门含量降低。Ott等对IBD急性期患者结肠各部位的活检标本菌群构成进行了基于16SrDNA的单链构型多态性检测，发现CD患者肠道微生物多样性降低至50%，UC患者降低至30%，肠道正常厌氧菌如拟杆菌属、真细菌属、乳杆菌属等减少。Manichanh等对恢复期⑶患者粪便菌群构成进行了16SrDNA测序分析，结果发现⑶患者硬壁菌门多样性显著降低，特别是柔内梭菌、球形梭菌丰度较低，而拟杆菌门变化不大。由我国华大基因研究院负责的对欧洲124个成人个体进行的肠道宏基因组测序工作已经完成，该研究证实IBD患者与健康个体间的细菌丰度存在差异，非冗余的细菌基因在IBD患者与健康个体中亦存在差异。

　　抗生素对部分IBD的有效性证明了肠道微生物在IBD发病机制中的作用，但益生菌制剂治疗IBD的效果不一，总体来看，益生菌治疗UC可能有效，但对于CD的治疗效果并不明显，关于益生菌制剂治疗IBD的效果则有待进一步观察和验证。

　　虽然已经证实IBD患者肠道微生物构成发生了改变，但究竟是哪种细菌或者微生物群落构成导致IBD的发生发展仍不清楚。另外，肠道微生物构成改变与IBD之间的因果关系目前仍无定论。IBD疾病本身及其治疗方式，以及饮食环境等因素均可影响肠道微生物构成，明确肠道微生物在IBD发病机制中的作用尚需时日。

　　2.2结直肠肿瘤肠道微生物在人类宿主中的致癌作用越来越受到重视。目前认为导致结直肠肿瘤发生发展的机制主要有以下3个方面:①肠道微生物使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤修复加剧，最终出现瘤形成和恶变；②某些微生物种属对肠道黏膜上皮细胞具有直接的细胞毒性作用，或者通过旁观者效应发挥毒性作用；③某些肠道微生物在参与营养物质代谢过程中的产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可导致其致瘤性转化。

　　目前已知的可能与结直肠肿瘤有关的肠道微生物主要有牛链球菌、拟杆菌属的某些种（如脆弱拟杆菌）、败血梭菌、大肠埃希菌的某些种，其他链球菌属如唾液链球菌、血链球菌和粪肠球菌等，相关病毒主要有人乳头状瘤病毒、多瘤病毒属、EB病毒和巨细胞病毒等。肠道微生物代谢产物如丁酸、甲烷等可能在结直肠肿瘤中发挥有益作用。丁酸是肠道上皮细胞用以维持细胞稳定性和正常细胞表型的重要能量来源，可通过组蛋白超乙酰化抑制肿瘤生长和激活细胞凋亡研究发现结直肠肿瘤高危人群肠道内短链脂肪酸和丁酸盐含量显著降低。另外，肠道内产甲烷菌可产生无细胞毒性的甲烷，有研究发现结直肠肿瘤低风险人群肠道内甲烷含量增多。肠道微生物代谢产生的硫化氢和氢气等则作为有害产物发挥作用。

　　诸多研究证实结直肠肿瘤人群与健康人肠道微生物构成存在差异。采用16SrDNA变性梯度凝胶电泳和核糖体内源性间隔段分析方法对结直肠癌和腺瘤性息肉病患者肠道微生物构成进行分析，结果发现结直肠癌及腺瘤性息肉病患者肠道内微生物多样性和优势菌群降低，但柔嫩梭菌和球形梭菌的多样性显著增加。Sobhani对6例结直肠癌患者和6例健康人进行了基于焦磷酸高通量测序技术的16SrDNA测序分析，结果发现结直肠癌人群中肠道拟杆菌门/普里沃菌属较健康对照组增多。

　　有研究提出通过分子生物学方法检测肠道微生物分布可以对结直肠肿瘤的发生风险程度进行早期预警[23]，提示通过大样本的人群流行病学研究，有可能找到结直肠肿瘤人群的肠道微生物构成和代谢特征，为结直肠肿瘤的早期发现及预防带来全新的思路和方法。

　　2.3肠易激综合征（IBS)既往公认的观点认为IBS是一种功能性胃肠道疾病，但是越来越多的证据表明IBS是一种免疫-炎症模式的胃肠道疾病，微生物导致的肠道局部持续性、低级别的炎症反应状态是其病理生理学基础。目前，流行病学和临床资料均表明肠道微生物与IBS的关系密切，表现在以下几个方面：①基于动物模型的研究已经证实肠道微生物失衡可导致胃肌轻瘫、小肠转运时间延迟、结肠扩张等胃肠道功能紊乱；②IBS人群肠道微生物构成和数量与健康人群存在差异；③IBS人群肠道微生物代谢产物含量异常；④部分IBS与早期罹患急性胃肠炎即感染后IBS有关；⑤IBS可能伴随小肠内细菌过度生长，且两者症状相似；⑥益生菌制剂可调节IBS患者肠道菌群，缓解IBS相关症状；⑦抗生素临床试验性治疗IBS可能有效。

　　基于传统培养、16SrDNA文库分析、实时定量PCR以及DNA微列阵等技术的研究证实，IBS人群肠道微生物的构成和数量均发生了改变，目前较为一致的结论有：①肠道中优势菌群含量显著降低；②肠道微生物多样性和稳定性普遍降低；③肠道乳杆菌和双歧杆菌等益生菌种含量降低；④腹泻型IBS较便秘型IBS患者肠道微生物构成和数量变化更明显；⑤黏膜相关微生物对人体宿主的作用更直接，而粪便样本微生物决定了肠道微生物的代谢产物，两者的微生物构成和数量无显著差别；⑥腹泻型IBS、炎症性肠病及其他腹泻性胃肠道疾病患者肠道微生物的构成和数量改变具有相似性。

　　最近开展的几项采用高通量测序技术对IBS患者粪便菌群进行分析的研究值得我们注意。Jeffery对37例IBS患者和20名健康人的粪便菌群进行了基于宏基因组学策略的16SrDNAV4区域焦磷酸测序，并未发现IBS特异性的相关菌群变化，仅部分IBS亚型患者粪便菌群变化与临床表型相关，IBS患者粪便中硬壁菌门和拟杆菌门的比例增加。采用16SrDNA焦磷酸测序和基因微列阵方法对22例IBS儿童进行了粪便菌群分析，发现IBS儿童Y-蛋白菌含量较健康对照组显著增高，类瘤胃球菌属的某些菌种与IBS关系密切，来自Alistipes种属的细菌丰度高低与疼痛发作频率呈正相关。虽然上述两项研究结论不一，但宏基因组学研究的兴起和高通量测序技术的不断发展，使全面深入了解IBS相关肠道菌群变化成为可能，并有助于揭示肠道菌群在IBS中的作用机制及其潜在的诊断和治疗价值。

　　2.4乳糜泻乳糜泻是一种因遗传易感宿主对麦胶不耐受而引起的小肠黏膜慢性炎症反应性疾病，属于自身免疫性疾病范畴，任何年龄均可发病，以儿童多见。小肠内微生物作为重要的环境因素，在乳糜泻发病机制中的作用正逐渐受到重视，肠道致病微生物感染或构成失衡均可触发肠道持续性的炎症反应，使肠道免疫学稳态受损。^1&40等[28]基于十二指肠黏膜活检样本的研究证实，接受麦胶饮食和不含麦胶饮食的乳糜泻患儿小肠内拟杆菌属和肉嫩梭菌属丰度较健康对照组高，且接受麦胶饮食的患儿肠道内大肠埃希菌和葡萄球菌属含量显著增高，而双歧杆菌含量降低。De卩&1咖等[29]基于粪便样本的研究发现乳糜泻患儿肠道内拟杆菌属含量升高，而双歧杆菌、溶组织梭菌、象牙海岸梭菌等含量降低。上述小肠微生物构成的改变可能参与了乳糜泻的病理生理过程。

　　2.5肝硬化肝硬化是慢性肝脏疾病的病理学终末期表现，肠道微生物、肠通透性增加、细菌易位、内毒素血症和炎症细胞因子释放等因素均可影响肝硬化及其并发症的发生发展。早期基于传统培养方法的研究发现，肝硬化患者肠道内双歧杆菌等有益菌种含量降低。采用基于宏基因组学策略的16SrDNA焦磷酸测序技术对肝硬化患者的粪便菌群进行了分析，发现肝硬化患者粪便内拟杆菌门含量较健康对照组显著降低，蛋白菌和梭杆菌门含量增加，在科(Familia)水平上表现为肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌显著高于健康对照组，但毛螺菌科显著降低。该研究还认为肝硬化患者肠道内肠杆菌科和链球菌科等潜在致病菌含量增多，毛螺菌科等有益菌种含量降低，影响着肝硬化患者的预后。

　　2.6非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)NAFLD是最常见的导致慢性肝损伤的原因之一，遵循脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的疾病发展过程。NAFLD常常是代谢综合征的肝脏表现。

　　NAFLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、痩素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素相关，目前有诸多证据表明肠道微生物参与了NAFLD的发生发展过程。8&5&技等证实与健康人群相比，NAFLD患者小肠细菌过度生长发生率明显增高，且与脂肪肝严重程度相关。小肠细菌过度生长可促发胰岛素抵抗和胆碱缺乏等情况。肠道微生物通过脂多糖(LPS)而诱发肥胖相关的机体炎症反应和胰岛素抵抗；高脂饮食促使LPS从肠道转运至门静脉系统，并引起肠道微生物的构成和数量改变，增加肠道通透性，提高血浆内毒素水平。最近，Henao-Mejia等研究证实，NLRP6和NLRP3炎性体及效应蛋白IL-18可通过肠道微生物抑制NAFLD的发展，由于炎性体缺失而引起的肠道菌群变化与NAFLD的严重程度相关，这种关联是通过TLR4和TLR9激动剂进入门脉循环，导致TNF-a表达水平升高而实现的。益生菌制剂可调节肠道菌群，产生抗菌物质，提高肠上皮屏障功能及降低肠道炎症反应，因此可能对NAFLD的治疗有效。

　　目前有关肠道微生物在肥胖、糖尿病和代谢综合征等疾病中的作用研究比较多，虽然NAFLD与上述疾病有所重叠，但作为一个单独的疾病，了解NAFLD时肠道微生态的特征性改变非常有必要，不仅可以深化对其病因、发病机制等的认识，也可为进一步临床干预提出新的策略。

　　2.7胆石症胆固醇和胆汁酸的代谢及分泌异常是胆石形成的主要原因，肠道微生物引起肠道运动功能障碍和慢性炎症反应同样在胆石形成过程中发挥着重要作用。胆石形成过程中常存在胆汁受到肠道细菌污染的问题，传统培养方法证实污染胆汁的细菌以肠杆菌科为主，链球菌属也较为常见;胆道梗阻时肠通透性增加、细菌易位是胆汁中出现细菌、炎症反应增强和结石形成的原因之一;同时细菌污染可导致胆汁淤积，同样可促进结石形成。2.8急性胰腺炎急性胰腺炎时肠道微生物构成失衡，致病菌过度繁殖，肠屏障功能破坏以及细菌或内毒素易位是导致继发感染和死亡的主要因素。证实急性坏死性胰腺炎伴有消化间期移行运动复合波延长和小肠细菌过度生长，并且胰腺炎严重程度与十二指肠细菌过度生长之间呈正相关。Mifkovic等认为肠道细菌易位是胰腺脓肿形成的主要原因。De发现20%的急性胰腺炎患者血清内革兰阴性菌DNA阳性，证实肠道微生物及细菌易位在急性胰腺炎的发病中发挥作用。

　　目前诸多抗生素预防胰腺炎相关并发症的临床实验研究结论不一，说明肠道微生物及其易位在急性胰腺炎的发生发展中发挥一定作用，但消除其影响并不能有效逆转或阻止急性胰腺炎的进程，肠道微生物在急性胰腺炎中的作用还需深入研究。

　　3肠道微生物与内分泌系统疾病

　　有关肥胖、糖尿病、代谢综合征的病因学观点普遍集中在遗传易感性、不良饮食习惯和体力活动减少等方面，在遗传背景及能量摄入相同的条件下，高热量摄入诱导的体重增加和血糖升高表现并不相同，提示存在着与人类基因不相关的其他因素影响着肥胖和胰岛素抵抗的易感性。近年来的研究证实肠道微生物参与了肥胖及胰岛素抵抗的发生。关于肠道微生物在肥胖、糖尿病和代谢综合征中的作用逐渐成为研究热点。

　　3.1肥胖随着肥胖人数的不断增加，肥胖及相关代谢疾病已成为现阶段对公共健康的极大挑战。学者们普遍认为肥胖是一个复杂的多种遗传背景和环境因素相互作用的结果。肠道微生物是除遗传因素和饮食影响以外导致体重增加和脂肪积聚的独立危险因素。无菌动物需要更多的能量摄取才能维持与普通动物相同的体重，说明肠道微生物可以增加摄入食物的能量利用率。肠道微生物一方面可从人体摄入的不消化寡糖类中摄取能量，另一方面可通过调节肠道上皮细胞营养吸收功能而促进营养物质的吸收和利用。

　　美国Gordon实验室在肠道微生物和肥胖关系研究方面做了大量工作，他们证实肠道微生物直接参与了宿主能量的摄取、利用和储存。饮食等因素相同的条件下，与同窝出生的消痩小鼠（ob/+和+/+)相比，脂联素敲除的遗传性肥胖小鼠（ob/ob)肠道拟杆菌门丰度降低了50%，而硬壁菌门丰度升高。为了验证肠道微生物构成改变是导致肥胖的原因，如^匕&叫匕等[47]将肥胖和消痩小鼠肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内，2周后，接受肥胖小鼠肠道菌群的无菌小鼠能从饮食中摄取更多的能量，体重明显增加，同时肥胖小鼠粪便内残余能量较少，提示肠道内肥胖相关微生物从食物中摄取能量的能力较强。

　　部分基于人体的研究也证实肥胖者肠道微生物构成发生改变，可能是导致肥胖的原因。Ley等[48]比较了12例肥胖者和12例非肥胖者肠道微生物构成的差异，证实肥胖人群肠道拟杆菌门丰度降低，而硬壁菌门丰度升高，与动物模型中的变化趋势一致。另外，肥胖者减轻体重1年后，肠道菌群构成与非肥胖者相似。Turnbaugh等[49]对成年肥胖、消痩双胞胎女性及其母亲（包括31对单卵双生女性双胞胎、23对双卵双生女性双胞胎和46位母亲）的粪便相关微生物群落进行基于宏基因组学策略的16SrDNA测序分析，发现肥胖者肠道微生物多样性显著降低，拟杆菌门比例降低，而放线菌纲比例升高；同时该研究证实肠道微生物群落具有家族成员聚集现象，但个体间仍具有细菌种属的差异。

　　3.21型糖尿病1型糖尿病是一种主要由T细胞参与的自身免疫性疾病，通过T细胞破坏胰岛p细胞，使之无法产生胰岛素而造成血糖升高，其发病机制至今没有阐明。近年来的观点认为1型糖尿病与肠道微生物和肠道免疫的关系密切。

　　61叫=30等[5()]采用FISH技术对1型糖尿病大鼠(BB-DP)肠道微生物构成进行分析，发现与未出现糖尿病的大鼠相比，最终罹患1型糖尿病的BB-DP大鼠肠道内拟杆菌门数量增加，且这种肠道微生物构成改变在发病前就已长期存在；同时该研究证实BB-DP大鼠接受标准饮食和抗生素后，1型糖尿病发病率降低50%，而接受高酪蛋白饮食和抗生素治疗组未出现1型糖尿病。Calcinaro等[51]给予非肥胖糖尿病小鼠（NOD)益生菌VSL#3(乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌的混合制剂）治疗，发现益生菌制剂可使局部和全身抗炎症细胞因子IL-10含量增加，减轻NOD小鼠胰岛和p细胞的破坏，进而预防1型糖尿病的发生。16=等[52]研究发现，MyD88敲除的SPF级NOD小鼠不会发展为1型糖尿病，而MyD88敲除的GF级NOD小鼠会出现1型糖尿病，但GF级N0D小鼠肠道内出现特定菌群定植时，可以阻止糖尿病的发生。另外该研究还发现MyD88敲除的NOD小鼠肠道微生物构成发生显著改变，因此认为肠道微生物及其与宿主先天性免疫系统的相互作用是发生1型糖尿病的重要影响因素。上述研究提示，以肠道微生物为靶点，从肠道微生物与天然免疫系统的相互作用这个角度进行研究，可能是进行1型糖尿病和其他自身免疫性疾病发病机制研究及治疗的新途径。

　　3.32型糖尿病近年有观点认为2型糖尿病是以持续性、低级别炎症反应为特征的代谢性疾病，肠道微生物在其中发挥着重要作用。肥胖、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等其他代谢相关性疾病可能都具有上述特征。小鼠在接受高脂饮食后易出现内毒素血症，罹患2型糖尿病的风险也增高，而且肠道内双歧杆菌的含量较正常饮食小鼠降低。在另外一项研究中给予高脂饮食小鼠益生元治疗后，肠道双歧杆菌数量恢复，机体内毒素血症、炎症水平、葡萄糖耐量和胰岛素分泌等均得到改善。

　　有研究证实肠道微生物参与了胰岛素抵抗的发生过程。8化他64等[55]将普通大鼠的肠道菌群移植到裸鼠肠道内，发现裸鼠在2周内即出现了胰岛素抵抗，其机制考虑与肠道内葡萄糖的吸收增加有关，其过程是肠道菌群对食物中不能被消化的营养物质进行酵解，例如短链脂肪酸经肠道菌群酵解为葡萄糖后经肠道吸收，伴随高血糖和高胰岛素血症，这两个因素又促进脂肪形成。001^3等[56]认为肠道微生物通过调节胆碱代谢而影响胰岛素抵抗，胆碱至三甲胺的代谢途径主要受肠道微生物调节，该研究推测胰岛素抵抗加剧与肠道微生物介导的胆碱至三甲胺的代谢水平升高有关。

　　3.4代谢综合征代谢综合征主要表现为与肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢异常，能增加个体罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险，其发病与遗传、饮食和环境等多种因素有关。近年来的研究认为肠道微生物及宿主肠道先天性免疫系统可能参与了代谢综合征的发生发展过程。Vijay-Kumar等[57]发现Toll样受体5敲除小鼠表现出摄食过度并出现代谢综合征相关症状，如高血脂、胰岛素抵抗、高血压和肥胖，将Toll样受体5敲除小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠肠道内，后者也会出现代谢综合征的表现，提示肠道微生物可通过先天性免疫系统诱发代谢综合征。

　　4肠道微生物与心血管系统疾病

　　20年前即有研究认为肠道和口腔内的微生物与心血管疾病具有相关性。动脉粥样硬化与巨细胞病毒、幽门螺杆菌以及衣原体等致病微生物的关系已有报道，但抗生素治疗改善心血管疾病的效果并不明显，同时有研究发现无菌小鼠感染致病微生物后，粥样硬化斑块发展程度无明显改变。目前有观点认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道微生物可能通过激活受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生和发展。受体基因多态性的个体，其罹患动脉粥样硬化的危险性降低。MyD88敲除小鼠可通过减少巨噬细胞浸润和泡沫细胞形成而延缓动脉粥样硬化的发展。胆固醇血症患者益生菌治疗后，其低密度脂蛋白和纤维蛋白原水平显著降低。1&=8等[64]指出，食物磷脂类或胆碱物质在肠道微生物作用下生成代谢产物胆碱、氧化三甲胺和甜菜碱，上述代谢产物能够促进动脉粥样硬化的发生发展，其血浆内含量与心血管疾病的发病风险成正相关，可通过测定血浆中上述代谢产物的含量来预测心血管疾病的发病风险。

　　5肠道微生物与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)

　　AIDS是由人类免疫缺陷病毒（HIV)引起的致命性慢性传染病，HIV主要侵犯⑶4+T淋巴细胞，导致其数量呈进行性减少。有研究证实AIDS病程中的CD4+T淋巴细胞破坏大部分发生在胃肠道黏膜淋巴组织，HIV感染早期即可出现肠道黏膜⑶4+T淋巴细胞的大量消耗，进而影响肠道内环境稳态[65.]。Brenchley等[67]发现HIV长期感染患者血浆脂多糖水平显著升高，指出肠道微生物易位是慢性HIV感染系统免疫激活的原因之一。。。^等―指出HIV感染早期即出现以铜绿假单胞菌和白色念珠菌含量显著升高、双歧杆菌和乳酸菌含量降低为特征的肠道微生物构成改变，同时伴有肠道免疫指标的升高。其后续研究又证实寡糖类益生元能显著增加HIV感染人群肠道有益菌种的含量，减少致病菌的定植，同时能有效改善AIDS患者的相关免疫学指标[69]。

　　总之，肠道微生物可能是参与AIDS发病机制的关键因素，从人类宿主肠道和肠道微生物角度进

　　行研究，有望加深我们对AIDS发病机制的理解，改进和完善AIDS的治疗措施。

　　6肠道微生物与特应性疾病

　　Strachan[?]提出的卫生学假说认为家庭成员、卫生措施、胎次、抗生素应用、饮食及生活方式改变等是影响个体微生物暴露程度的主要因素，也是目前湿疹、花粉症和哮喘等特应性疾病流行的主要原因。妊娠期母亲暴露于各种环境特别是微生物环境的刺激下，对婴儿出生后免疫功能的构建，以及后续特应性疾病的发生发展具有重要作用。Schaub等证实在怀孕期间暴露于农场和耕作动物的母亲，其孩子发生哮喘和其他特应性疾病的概率降低，主要与调节性T淋巴细胞参与的天然性免疫功能构建有关。Noverr等提出了特应性疾病的肠道微生物假说，认为肠道微生物构成异常能增强免疫系统对常见过敏原的反应，增加哮喘和其他特应性疾病的发病风险。等证实婴儿肠道内大肠埃希菌丰度增加可导致湿疹的发生率升高，艰难梭菌数量增多可增加罹患哮喘、湿疹及其他特异性皮炎的风险。

　　7肠道微生物与精神性疾病

　　肠道微生物可影响行为和中枢神经系统功能。有研究证实致病微生物感染与自闭症和精神分裂症等常见神经发育障碍之间的关系密切[74]。8&^16〖等[75]指出胃肠道功能异常在自闭症起始前已经存在，给予万古霉素治疗可改善自闭症症状，但停药后即可复发。自闭症患儿肠道中梭菌的某些种，如产神经毒素的破伤风梭菌含量显著高于健康对照组]。动物模型也证实围产期暴露于致病微生物后可引起焦虑行为和认知功能受损[77_78]。Heijtz等[79]指出肠道正常微生物作为重要的环境因素影响着大脑的发育和功能。在大鼠模型上证实属于肠道正常微生物的婴儿双歧杆菌可调节色氨酸的代谢，可能具有潜在的抗抑郁作用。此外，肠易激综合征作为功能性肠道疾病，常伴有焦虑、抑郁等精神症状[，同时可出现肠道微生物构成的变化，说明肠道微生物与神经系统存在相互作用的通路。

　　8肠道微生物与类风湿性关节炎

　　类风湿性关节炎是一种病因未明的，以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其发病不但与人类主要组织相容性复合物和白细胞抗原等遗传因素有关，与环境因素也存在密切关系。早期有关反应性关节炎的研究已经证实滑膜组织内可出现耶尔森菌、沙门菌、志贺菌和弯曲杆菌等致病菌的降解产物，从而引起局部的炎症反应。人类肠道内正常微生物同样可引起易感宿主关节滑膜组织的炎症反应，外周白细胞和关节组织内均可见正常菌群细胞壁的降解产物;肠道正常微生物中某些细菌种属的细胞壁降解产物在动物模型上也具有致关节炎作用。Vaahtovuo等证实类风湿性关节炎早期患者肠道中双歧杆菌、拟杆菌属-紫单胞菌属-普里沃菌属、脆弱拟杆菌属某些亚型和直肠真细菌-球形梭菌属等含量显著降低，与健康人群存在较大差异。同时有研究认为类风湿性关节炎患者肠道微生物的变化趋势与炎症性肠病相似。上述内容均证实肠道微生物作为重要的环境因素可能在类风湿性关节炎的发病机制中发挥着重要作用。

　　9结语

　　Science杂志曾预测肠道微生物研究可能成为世界范围内的新热点课题，随着美国和欧洲肠道微生物基因组计划的实施，以高通量测序技术为基础的肠道宏基因组学、功能基因组学、代谢组学以及蛋白质组学的的不断发展，肠道微生物研究受到空前重视，短短几年时间里，诸多有关肠道微生态与人类疾病关系的研究在Science和Nature等顶尖杂志相继发表。美国和欧洲肠道微生态研究目前已如火如荼，中国迫切需要加快肠道微生态研究的步伐。