小细胞肺癌的靶向治疗研究进展

　　作者简介卞兴（1990—），男，安徽肥西人，硕士研究生，研究方向：恶性肿瘤的靶向治疗作用及其分子机制。 

　　收稿日期2017-06-14 

　　在影响全球癌症死亡率的风险因子中，肺癌处于前列，其临床预后差，5年生存率低于7%[1]。直接或间接性吸烟是影响肺癌发生发展的主要风险因子之一[2]。根据组织学特性临床中将肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）（约占所有肺癌的85%）以及小细胞肺癌（SCLC）（约占所有肺癌的15%）两大类型。其中非小细胞肺癌又可进一步分为腺癌、鳞状细胞癌以及大细胞癌[3]。另一方面，小细胞肺癌由于其神经内分泌特性可以被清楚地鉴别出来，除形态学以及组织学之外，根据生长速度以及远处转移的难易程度特性又将小细胞肺癌分为局限性疾病（limited stage disease，LD）以及广泛性疾病（extensive stage disease，ED）。超过2/3的病人被诊断为广泛性疾病，且转移常见于对侧肺、肝脏、脑以及骨等处[4]。该研究探讨了小细胞肺癌的靶向治疗研究进展以及未来亟需解决的问题，从而为临床治疗小细胞肺癌提供可靠线索。 

　　1目前临床治疗小细胞肺癌方案 

　　在过去的30年开展了广泛的基础和临床研究中，尽管对小细胞肺癌的发生发展取得了一些认识，但小细胞肺癌的临床治疗效果并没有得到很大的提高。臨床上对于局限性阶段疾病而言，治疗方案主要为手术或者胸部放射疗法加上化学疗法，对于那些广泛性疾病而言，治疗手段仅依靠全身性化学疗法，不同的化疗方案被用来提高病人的生存率以及生存质量[5]。目前临床上均将顺铂或者卡铂加上依托泊苷作为一线治疗方案用于小细胞肺癌的治疗，放射疗法仅用于病灶局限于肺原位的局限性疾病[6]。尽管大多数的小细胞肺癌病人起初对化学疗法以及放射疗法敏感，治疗效果较好，但一般6个月后会产生耐药最终导致肿瘤的复发，这限制了病人总体生存率，结果导致其5年生存率低于7%[7]。因此，迫切需要寻找有效的靶向治疗方案来提高小细胞肺癌病人的无病生存率。 

　　2靶向疗法应用于临床前以及临床试验测试对小细胞肺癌的治疗 

　　2.1靶向MYC过表达的SCLC

    　耐药是目前临床治疗小细胞肺癌的一个重要的阻碍因素，因此寻找有效的靶向治疗方案去克服小细胞肺癌的耐药性成为目前亟需解决的问题。大约20%的小细胞肺癌拥有转录因子MYC基因的改变，MYC异常扩增会导致肿瘤的发生和肿瘤的耐药[8]，有研究显示抑制MYC活性并不能够达到有效的治疗效果，相应的，由于MYC可以转录调节Aurora A和B，新的Aurora激酶抑制剂能够对小细胞肺癌产生明显的治疗效果[9-10]，临床前的动物模型试验也证实了此结果。Aurora A抑制剂Alisertib目前也处于临床Ⅱ期试验中，用于治疗小细胞肺癌病人（表1）。另外，Alisertib与紫杉烷联合用药或许会达到更加有效的治疗效果。 

　　2.2通过恢复P53和RB1的功能来实现对SCLC的治疗 

　　2014年有一项研究报道将小细胞肺癌病人血液里的循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）分离出来，随后将其移植到免疫缺陷的小鼠皮下，利用此异种移植模型来评价顺铂和依托泊苷联合用药的有效性[11]。抑癌基因P53和RB1在几乎所有的小细胞肺癌中存在变异，因此尝试恢复这二者的功能将会是很好的治疗线路[12]，有研究表明将野生型的P53基因导入P53突变的肿瘤细胞中会明显地引起肿瘤细胞的凋亡，因此利用小分子化合物使突变型P53基因恢复其正常功能来达到抑制肿瘤生长这一方法得到广泛关注[13]，目前，这些小分子化合物成员之一——PRIMA-1MET用来治疗实体肿瘤已经进入临床试验阶段，其结果有待公布[14]。 

　　相比而言，利用小分子化合物来恢复RB1的功能目前尚不能做到，但破坏RB1的功能能够明显改变靶向肿瘤细胞生长增殖的靶点。有文献报道，抑制EZH2可以明显抑制小细胞肺癌细胞系的生长、增殖以及引起明显的凋亡。这也表明靶向转录调节因子也可以是很好的治疗方案[15]。 

　　2.3靶向RTK家族以及DNA修复蛋白 

　　磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号转导通路在调控细胞增殖、分化、凋亡和代谢等细胞功能中发挥着重要的作用[16]。由于PI3K信号转导通路在小细胞肺癌中也存在着异常激活，因此靶向PI3K信号通路在临床上也可以实现很好的治疗效果，同时也逆转了化疗耐药性。临床试验中mTOR单药并没有产生明显的抗肿瘤效应[17]，然而联合用药，双重抑制PI3K和mTOR则能够有效地避免PI3K信号通路的负反馈激活，因此产生明显的抗肿瘤效果[18]。 

　　一些受体酪氨酸激酶，比如KIT，MET，EGFR，FGFR以及IGF1R等被发现在小细胞肺癌中存在突变或者基因扩增或过表达[19]。FGFR1基因的扩增发生在大约6%的小细胞肺癌病人中，一些肿瘤已经显示对FGFR抑制剂的敏感性，并且此研究结果已经进入临床试验过程中（表1）[20]。但大多的化合物靶向这些激酶没有产生很明显的抑癌效应，值得注意的是，根据不同的生物标志物来选择合适的治疗手段对于提高小细胞肺癌病人的生存率具有重要的指导意义。 

　　一些DNA修复基因在小细胞肺癌中也存在着突变，通过蛋白质组学分析技术发现在一些小细胞肺癌细胞系中，PARP-1和Chk1存在着过表达[21]。在临床前的研究过程中，不同的PARP抑制剂也显示了一定的抗肿瘤效应（表1），并且加大了化疗的敏感性，因此联合PARP抑制剂与化疗或许会是很好的治疗方案。 

　　抗凋亡蛋白BCL-2几乎在所有的小细胞肺癌细胞系以及肿瘤组织中存在过表达[22]。在小细胞肺癌的细胞系以及异种移植的小鼠模型中，抑制BCL-2可以产生明显的抗肿瘤效应，但不幸的是，临床产生的效果并不是很明显[23]。然而2015年有文献报道指出联合BCL-2抑制剂与mTOR抑制剂可以导致小细胞肺癌细胞系、异种移植小鼠模型以及遗传基因工程小鼠模型产生明显的凋亡以及抑制肿瘤的增殖[24]。 

　　研究显示，小细胞肺癌同时伴有高密度的血管形成以及血清中含有大量的血管内皮生长因子。抗血管形成化合物用于治疗小细胞肺癌病人已进入评价过程。贝伐单抗，一种靶向血管内皮生长因子的人源单克隆抗体，显示了明显的抗肿瘤效应[25]。近期的临床研究也表明贝伐单抗加上一线的化疗方案（顺铂加依托泊苷）对广泛性的小细胞肺癌有很好的治疗效果[26]。 

　　2.4免疫疗法 

　　免疫疗法在肺癌的治疗过程中取得了有效的成果[27]。在小细胞肺癌中MHC抗原的表达有明显的降低，这在很大程度上导致肿瘤能够逃避免疫监视[28]。程序性死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）以及程序性死亡蛋白腺体1（programmed death ligand 1，PD-L1），二者作为肿瘤抗免疫疗法的主要靶点，已经利用免疫组织化学以及RNA技术在小细胞肺癌中进行检测[29]。有研究表明，患有肺癌的吸烟者对PD-1以及PD-L1的封闭疗法具有很好的回应，并且PD-L1抗体尼莫单抗已经批准用于二线治疗鳞状细胞癌，这种类型的癌与小细胞肺癌类似（表1）[30]。因此，免疫监测点抑制单独疗法或者与化学疗法联合应用，代表了潜在有效的靶向治疗小细胞肺癌的治疗方案。伊曲利单抗，作为一种人源化的CTLA-4 IgG1单克隆抗体，用于治疗Ⅲ级别的非小细胞肺癌（stage Ⅲ NSCLC）以及广泛性的小细胞肺癌，已经开始了随机的双盲试验（表1）。此项结果显示，相比于紫杉醇或者卡铂而言，伊曲利單抗显示了明显的抗肿瘤效果（美国国家临床试验编号 NCT01450761）[31]。基于这些结果，伊曲利单抗联合顺铂或者依托泊苷的有效性已经进入临床评价阶段，其结果让人期待。 

　　3结论 

　　小细胞肺癌是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，其发生发展由各种细胞信号转导通路激活以及基因突变导致，这让其具有独特的生物学特性以及临床特征。过去的10年中，不同种类的体内体外的、临床以及临床前的小细胞肺癌模型研究对于其治疗并未取得很好的成果，因此更加详细地了解小细胞肺癌的发生发展以及寻找更加有效的治疗方案已经成为临床以及临床前亟需解决的问题。特异的细胞来源以及基因突变特性是导致肿瘤发生以及耐药的根本原因，因此，更加详细地了解其起源以及分子改变或许有利于发现更加有效的治疗方案，从而有效地阻止小细胞肺癌的发生发展。

    　遺传基因以及表观遗传的深度分析肿瘤耐药已经成为研究重点，因此，扩大有限的肿瘤样本的收集成为亟需解决的问题。基于这点，循环肿瘤细胞异种移植模型（CTX）拥有明显的优势，可以用来发现个人不同的耐药机制。进一步的，小细胞肺癌的遗传基因工程小鼠模型可以帮助人们发现小细胞肺癌的分子以及细胞变化，寻找更为有效的靶向治疗方案。重要的是，免疫监测点抑制剂或许可以用来很好地治疗与吸烟有关的小细胞肺癌。 

　　针对小细胞肺癌，提高其5年生存率，需要做出以下几点：①增加小细胞肺癌研究工具（包括未经治疗的以及经治疗又耐药的肿瘤组织的收集，临床前的小鼠模型）；②高质量的病人的分子变异分析（包括复发的以及取得良好治疗效果的病人）；③促进更多的靶向药物进行临床试验。目前，早期临床试验表明大多的靶向药物并没有产生明显的抗肿瘤效应，因此，对于不同的病人寻找合适的生物标志物以及有效的联合靶向治疗方案成为亟需解决的问题。 

　　45卷23期卞 兴等小细胞肺癌的靶向治疗研究进展 

　　参考文献 

　　[1] TAN W L，JAIN A，TAKANO A，et therapeutic targets on the horizon for lung cancer[J].Lancet Oncol，2016，17（8）：347-362. 

　　[2] VARGHESE A M，ZAKOWSKI M F，YU H A，et ell lung cancers in patients who never smoked cigarettes[J].J Thorac Oncol，2014，9（6）：892-896. 

　　[3] KAMANGAR F，DORES G M，ANDERSON W ns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：Defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150. 

　　[4] KALEMKERIAN G P，AKERLEY W，BOGNER P，et cell lung cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2011，9（10）：1086-1113. 

　　[5] DE RUYSSCHER D，PIJLSJOHANNESMA M，BENTZER S M，et between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limiteddisease smallcell lung cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（7）：1057-1063. 

　　[6] AMINI A，BYERS L A，WELSH J W，et ss in the management of limitedstage small cell lung cancer[J].Cancer，2014，120（6）：790-798. 

　　[7] ROSSI A，DI MAIO M，CHIODINI P，et latinor cisplatinbased chemotherapy in firstline treatment of smallcell lung cancer：The COCIS metaanalysis of individual patient data[J].J Clin Oncol，2012，30（14）：1692-1698. 

　　[8] JOHNSON B E，RUSSELL E，SIMMONS A M，et family DNA amplification in 126 tumor cell lines from patients with small cell lung cancer[J].J Cell Biochem Suppl，1996，24：210-217. 

　　[9] MELICHAR B，ADENIS A，LOCKHART AC，et and activity of alisertib，an investigational aurora kinase A inhibitor，in patients with breast cancer，smallcell lung cancer，nonsmallcell lung cancer，head and neck squamouscell carcinoma，and gastrooesophageal adenocarcinoma：A fivearm phase 2 study[J].Lancet Oncol，2015，16（4）：395-405. 

　　[10] MOLLAOGLU G，GUTHRIE M R，BHM S，et driven progression of small cell lung cancer to a variant neuroendocrine subtype with vulnerability to aurora kinase inhibition[J].Cancer cell，2017，31（2）：270-285.

     　[11] HODGKINSON C L，MORROW C J，LI Y Y，et genicity and genetic profiling of circulating tumor cells in smallcell lung cancer[J].Nat Med，2014，20（8）：897-903. 

　　[12] GEORGE J，LIM J S，JANG S J，et hensive genomic profiles of small cell lung cancer[J].Nature，2015，524（7563）：47-53. 

　　[13] ZANDI R，SELIVANOVA G，CHRISTENSEN C L，et 1Met/APR246 induces apoptosis and tumor growth delay in small cell lung cancer expressing mutant p53[J].Clin Cancer Res，2011，17（9）：2830-2841. 

　　[14] DUFFY M J，SYNNOTT N C，MCGOWAN P M，et al.p53 as a target for the treatment of cancer[J].Cancer Treat Rev，2014，40（10）：1153-1160. 

　　[15] POIRIER J T，GARDNER E E，CONNIS N，et methylation in small cell lung cancer defines distinct disease subtypes and correlates with high expression of EZH2[J].Oncogene，2015，34（48）：5869-5878. 

　　[16] LIU P X，CHENG H L，ROBERTS T M，et ing the phosphoinositide 3kinase（PI3K）pathway in cancer[J].Nat Rev Drug Discov，2009，8（8）：627-644. 

　　[17] TARHINI A，KOTSAKIS A，GOODING W，et II study of everolimus（RAD001）in previously treated small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2010，16（23）：5900-5907. 

　　[18] SUN S Y，ROSENBERG L M，WANG X R，et tion of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycinmediated mammalian target of rapamycin inhibition[J].Cancer Res，2005，65（16）：7052-7058. 

　　[19] NORKOWSKI E，GHIGNA M R，LACROIX L，et ell carcinoma in the setting of pulmonary adenocarcinoma：New insights in the era of molecular pathology[J].J Thorac Oncol， 2013，8（10）：1265-1271. 

　　[20] SOS M L，DIETLEIN F，PEIFER M，et al.A framework for identification of actionable cancer genome dependencies in small cell lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci，USA，2012，109（42）：17034-17039. 

　　[21] BYERS L A，WANG J，NILSSON M B，et mic profiling identifies dysregulated pathways in small cell lung cancer and novel therapeutic targets including PARP1[J].Cancer Discov，2012，2（9）：798-811. 

　　[22] JIANG S X，SATO Y，KUWAO S，et sion of bcl2 oncogene protein is prevalent in small cell lung carcinomas[J].J Pathol，1995，177（2）：135-138. 

　　[23] LANGER C J，ALBERT I，ROSS H J，et ized phase II study of carboplatin and etoposide with or without obatoclax mesylate in extensivestage small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2014，85（3）：420-428. 

　　[24] FABER A C，FARAGO A F，COSTA C，et ment of ABT263 activity across a cancer cell line collection leads to a potent combination therapy for smallcell lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci，2015，112（11）：1288-1296.

    　[25] LUCCHI M，MUSSI A，FONTANINI G，et cell lung carcinoma（SCLC）：The angiogenic phenomenon[J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（6）：1105-1110. 

　　[26] SECKL M J，OTTENSMEIER C H，CULLEN M，et enter，phase III，randomized，doubleblind，placebocontrolled trial of pravastatin added to firstline standard chemotherapy in smallcell lung cancer（LUNGSTAR）[J].J Clin Oncol，2017，35（14）：1506-1514. 

　　[27] GRAUS F，DALMOU J，RE R，et antibodies in patients with smallcell lung cancer：Association with complete response to therapy and improved survival[J].J Clin Oncol，1997，15（8）：2866-2872. 

　　[28] YAZAWA T，KAMMA H，FUJIWARA M，et of class II transactivator causes severe deficiency of HLADR expression in small cell lung cancer[J].J Pathol，1999，187（2）：191-199. 

　　[29] SCHULTHEIS A M，SCHEEL A H，OZRETIC' L，et 1 expression in small cell neuroendocrine carcinomas[J].Eur J Cancer，2015，51（3）：421-426. 

　　[30] GANDARA D R，HAMMERMAN P S，SOS M L，et us cell lung cancer：From tumor genomics to cancer therapeutics[J].Clin Cancer Res，2015，21（10）：2236-2243. 

　　[31] LYNCH T J，BONDARENKO I，LUFU A，et umab in combination with paclitaxel and carboplatin as firstline treatment in stage IIIB/IV nonsmallcell lung cancer：Results from a randomized，doubleblind，multicenter phase II study[J].J Clin Oncol，2012，30（17）：2046-2054. 

　　安徽農业科学，Journal of Anhui Agri. Sci.2017，45（23）：128-130，143