用时辰药理学指导临床合理用药

　　【摘要】参考大量有关文献和资料，结合临床实际，分析机体对常用药物代谢的节律特点，指导临床合理给药，既提高了疗效，又最大限度地减少不良反应的产生。【关键词】时辰药理学；合理用药

　　时辰药理学[1](chronopharmacology)是研究与时间相关的机体对药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等依时间而发生变化的规律。

　　1心血管类药物

　　正常人24h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，昼夜血压有一定的节律，即6：00～10：00、16：00～18：00血压最高，达到峰值，到午夜02：00～03：00降至最低谷。传统的一日三次的等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定，但不能平稳降压。所以不宜按照传统的给药方法，而是要根据血压变化的特点，选择最佳给药时间。半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9：00～10：00及下午17：00～18：00点两个血压峰值前0.5h给药，以产生明显的降压效果，因9：00～10：00血压为主峰，下午17：00～18：00血压为次峰，上午用药量应略大。有研究表明[2]，不同类型药物对24h血压的影响不同，β受体阻断药主要降低白天血压，但夜间服用长效β受体阻断药可防止晨起心率快、血压升高和心肌缺血；ACEI夜间降低收缩压与舒张压明显，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强，早晚两次服用20～60mg可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱[3]。受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压，又能减少体位性低血压等副作用的发生。利尿降压药氢氯噻嗪在早上7：00服用副作用最小，呋塞米在上午10：00服用作用最强。

　　2消化系统类药物

　　为很好地发挥疗效，消化系统药物大多在餐前服用，如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利；胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂；助消化药如多酶片、乳酸菌素等；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等，空腹服用使药物充分作用于胃壁，需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，若需合并应用制酸药，则两类药应间隔1小时服用。抗酸药应于饭后1～2h服用，利于中和胃酸，因夜间胃酸分泌有1个高峰，故在晚上18～22时临睡前加服1次，疗效更好。西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效最佳。

　　3肾上腺皮质激素类药物

　　肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律同步化，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑―垂体―肾上腺轴的抑制。研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7：00～8：00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药者突然停药也很少发生停药危象。对于作用时间长的药物如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7：00～8：00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。

　　4降糖药

　　吴巧生[4]空腹糖尿患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，糖尿患者在凌晨4时时胰岛素注射液最为敏感，降血糖作用最强，此时给予较低剂昂即可获得满意效果，但是因为时间关系，几乎没有人凌晨4时注射胰岛素。人体在进食后1h左右体内血糖浓度可达高峰，3h后血糖浓度逐渐趋于正常。因此，一般认为餐前15～30rain注射胰岛素效果较好，但也应根据实际情况有所改变；口服降糖药常规饭前或饭后半小时服用；如患者餐前血糖高，那么用药和用餐时间间隔应相对延长，若餐前血糖低(不至于低血糖)，注射后则应尽快用餐。而需晚餐前常规注射低精白胰岛素的1型糖尿病患者，最好推迟到睡前用药，这样可避免夜间低血糖和早晨卒腹高血糖现象。早餐前服用小剂量格列苯脲25mg比早餐中服75mg疗效提高80%，格列美脲需在早餐前或第1次就餐时服用，阿卡波糖的要求更为严格，应随第1～2口饭吞服，可以减少胃肠道刺激。

　　5调血脂药

　　他汀类调血脂药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG―COA)还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。

　　6解热镇痛抗炎药

　　有报道认为，吲哚美辛的吸收率以7～8时最高，19～20时最低，而前列腺素酶在夜间活性较强，故不宜将每日总量平均分配，早晨剂量宜小，晚间宜酌情增量。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药者为大，在6时口服1.5g，其体内消除速率慢，半衰期长，疗效高，而在18时或22时服用，尿药排泄速率最快，药物在体内停留时间短，效果较差。

　　7抗菌药

　　抗菌药物中多数药物的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，吸收迅速，如青霉素类、头孢菌素类、喹喏酮类、大环内酯类等。深夜做青霉素皮试，过敏反应比白天强烈，所以夜间用的皮试液浓度该低些，并要警惕发生过敏性休克。

　　8抗贫血药

　　已经证实，葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂晚上8点服用最佳，吸收率比早晨8点要高得多，可延长疗效达3～4倍。

　　9抗抑郁药

　　因抑郁症有“暮轻晨重”的特点，故5―羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀、氟西汀等在清晨服用疗效较好。抗焦虑药氟哌噻吨美利曲辛(黛力新)，治疗多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用，亦宜在早晨服用。

　　10抗组胺药

　　抗组胺药赛庚啶对变态反应的抑制作用也有节律性，早晨7时给药其疗效长达15～17h，而19时给药，疗效只维持6～8h。氯苯那敏、茶苯海明等抗组胺药，也以早晨服疗效最佳。

　　时辰药理学是比较复杂的一门学科，对临床合理用药起着重要的指导作用，传统的一日三次的给药方法将被更科学的选择时辰给药方法取而代之。时辰药理学的研究提示，一定要针对病情，选择最佳给药时间，使药物发挥最大效能，使临床用药更加合理、安全、有效。本文来自《中国临床药理学》杂志