聚焦临床研究，引领神经科学新风向

　　盛夏之际，天坛国际脑血管病会议（下简称“天坛会”）于2013年6月28日至30日在京举行。全球卒中领军人物汇聚一堂，分享交流难得的经验体会。记者看到，今年的天坛会再次亮点纷呈：首次正式发布具有国际影响力的大型临床研究成果；首设“天坛卒中研究奖”大奖；学术覆盖面“全而深”，囊括流行病学、神经介入、卒中预防、影像学、比较效果学、医疗质量改进等多领域热点、开设缺血预适应论坛等多个新论坛，深入剖析解读特种性疾病研究硕果。

　　【CHANCE发布或引发临床研究潮】

　　“预防早期卒中复发的研究始终是一个全球难点。选择何种药物，适用什么治疗方法，一直未能得到很好的解决。”2013年6月30日，天坛会创始人、执行主席王拥军教授在会上报告CHANCE（氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究）及几项亚组研究成果时表示。

　　据了解，由王拥军教授率领团队牵头的CHANCE项目研究，在国家科技重大专项“脑血管病创新药物临床评价技术平台建立”项目的支持下，共纳入国内114家中心，取得了5170例轻型卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）患者的有效数据，是迄今为止全球最大的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照轻型卒中和TIA的临床研究。

　　该研究报告已于今年6月26日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究结论有：轻型卒中和TIA是可以治疗的医学急症；首次证明了使用CHANCE治疗方案（阿司匹林+氯吡格雷，氯吡格雷首剂300mg）可使3个月内卒中再发风险降低32%；CHANCE用药方案是安全的，不增加任何程度的出血时间；有理由推测对轻型卒中和TIA存在更积极的治疗方案，但仍需进一步临床研究。

　　CHANCE研究结果得到了国际主流医学界的认可，树立了中国临床研究在世界医学界的典范形象和信心，突破了我国重大新药创制临床评价的瓶颈，并有可能改写国际医学治疗指南并引领世界卒中治疗方向。

　　王拥军教授指出，评价一项研究要看效力。尽管CHANCE研究5000多例的样本量比较大，其研究结果也在NEJM这样的权威杂志发表，但其证据等级只是2级，meta分析才是1级。因此，我们即将在《循环》（Circulation）杂志发表一个meta分析。

　　他还介绍说：“与SPS3等研究相比，CHANCE研究有两大特点：一是卒中后的时间窗不同，SPS3研究的时间窗为6个月，CHANCE研究则为24小时。为寻找这个时间窗，我们花了很长时间，最后发现在卒中后72小时内复发率高。二是用药时间长短不同，SPS3研究中是长期治疗，而CHANCE研究中双抗治疗的时间只有3周。我们按照CHANCE的入选标准对SPS3进行的亚组分析发现双抗仍然是有效的。”

　　3个月及1年随访：二级预防用药依从性须加强

　　北京天坛医院王伊龙教授代表课题组报告了CHANCE研究3个月及1年的随访结果，目前资料分析结果有：随访3个月和1年，TIA和轻型卒中患者的预后不良（残疾）主要是由于复发致残性卒中事件。早期不稳定（复发集中于90天内）仍是主要预后特征，CHANCE研究中双抗治疗方案所带来的临床益处主要体现在发病急性期。3个月至1年时处于相对平缓的状态。1年的复发独立预测因素包括年龄、体质指数、基线NIHSS评分、高血压、糖尿病及就诊时间，提示ABCD2量表结果可能在我国TIA和轻型卒中患者中被复制。抗血小板药物依从性随时间延长而下降，1年服药率为76.5%，其中以阿司匹林为主（70%）。氯吡格雷组3个月停药后1年内卒中复发略有增多趋势，但还需进一步收集资料和分析研究。

　　【本刊专访2013年天坛会执行主席缪中荣教授】

　　《中国医药科学》：13岁的天坛会今后还会有哪些成长？

　　缪中荣教授：目前国际卒中领域三个最大的会议，分别是美国的国际卒中会议、欧洲卒中会议和天坛国际脑血管病会议。从规模来看，今年天坛会参会人数近7000人，让很多首次参会的国外专家非常吃惊。从会议水平上看，天坛会也与美国和欧洲的卒中大会逐步缩小了差距。本次大会的讲座题目十分广泛，涉及卒中领域各个方面，紧跟国际前沿，前瞻性很强。

　　每年的美国和欧洲的卒中会议上，都会发布一些卒中领域新临床研究结果。今年的天坛会有一件新的大事――王拥军教授在会上发布了CHANCE研究的主要结果。这代表了国际领先水平，并将会议进一步推向了新的高度。未来随着天坛会知名度的提升，将会更加注重对研究领域、思维方式的引领。王拥军教授的CHANCE研究在本次大会上的发布，将会改变过去大家不重视临床研究的状况，吸引更多医生从事临床研究；同时也会吸引更多国际卒中领域临床学家，在天坛会上发布临床研究结果。未来我们的目标是把天坛会真正办成一个国际性学术大会。美国的卒中会议吸引了全世界的专家主动参会，而不是受邀参会。目前天坛会主要还是以国内专家为主，国外的很多专家都是受邀前来，与美国卒中会议还存在一定的差距，但我们相信，这个差距将会越来越小。

　　《中国医药科学》：在今年的天坛会上，机械取栓成为专家们讨论的一个新热点，您怎么评价这一技术？

　　缪中荣教授：机械取栓，目前是急性卒中治疗的一个研究热点。针对急性期脑卒中患者的救治，以前都是在血管里注射溶栓药物；但溶栓需要一定时间，还易增加脑出血的风险。大家都知道，越短时间实现血管再通，患者获益越大。因此，现在随着理念和材料的发展，新出现了机械取栓的技术。我们可使用取栓的装置直接把血栓拿出来，既快速还能降低出血风险。

　　机械取栓对患者而言，是否获益？为回答这个问题，国内外都做了大量的病例研究。应该说，这一技术正在临床研究过程中，尚未成熟。一个急诊患者来到医院，如果我们认为他非常适合做机械取栓手术，我们会向患者及家属建议。讲清楚这一手术有可能加速恢复，对患者有好处，但手术本身有一定的风险，一是手术可能不成功，二是有时会发生血管弄通畅了反而出血的情况。如果患者对技术不成熟而存在风险有顾虑，我们还是为其进行传统的内科输液溶栓治疗。以国内进行的调查研究来看，现在国际上已累计完成了几千例机械取栓手术，我国每年开展300～400例。我院即将牵头在国内进行机械取栓的多中心研究，以掌握更多循证医学证据。我们认为，目前从个体化病例来看，机械取栓是有效的，远期情况尚不清楚。机械取栓的技术可能很有前景，也可能经过若干年研究后发现疗效比不上内科治疗，因此，对患者的随诊很有必要。但目前我国只有几个大的临床卒中中心设有专门的随访人员，比如天坛医院的卒中中心会对患者进行定期随访，调整治疗药物，并据此为临床研究提供依据。

　　【缺血性脑卒中早期血管重建，需把控三要素】

　　全军脑血管病诊疗中心主任、第二军医大学长海医院神经外科主任刘建民教授――

　　从急性脑梗死研究的历史来看，1946年由Mcfarlane和Pilling从人尿中提取尿激酶，1958年溶栓治疗应用于脑梗死治疗，这是一次治疗上的革命。我们意识到，急性脑梗死是急性的脑供血动脉闭塞造成的缺血，针对动脉的闭塞研究药性学进行治疗。

　　20世纪90年代中期，美国NINDS研究首次证实，对发病3小时内的超急性期缺血性脑卒中，应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）进行血栓溶解疗法有效，这是在尿激酶的基础上，在治疗效果上有了一大进步。这是针对急性脑梗死的病因性治疗，而不是脑梗死后的康复和神经营养等。

　　1996年FDA批准这一治疗方法应用于临床。1999年PROACTII研究证实，动脉溶栓对治疗大脑中动脉闭塞有效。21世纪，因为药物溶栓治疗的结果不能令人满意，于是出现了机械的方法，使导管到达梗死部位去注射药物。注射药物的效果依然不好，又发明了新的机械取栓装置来开通闭塞的血管。

　　对急性脑梗死而言，血管重建的时间窗不同。早期的研究，静脉溶栓不管是尿激酶还是rtPA，时间窗非常短，逐渐从3小时，通过研究延长到4.5小时；动脉溶栓是针对局部用药，对全身全脑的影响较小，可延迟到6小时；机械碎栓或取栓不使用溶栓药，导致出血性的概率很低，时间窗可超过8小时，后循环可延迟到24小时，这只是从发病到治疗对时间窗的简单规定。真正涉及到每个患者，时间窗并不是决定性的，而是取决于患者的侧支循环。

　　静脉溶栓再通率低越来越多的研究证实，静脉溶栓在时间窗内确实能使一部分患者获益，但有效率在20%到30%之间，治愈率只有不到20%，大部分患者依然是无效的。静脉溶栓的优点是快捷，在县级医院即可进行，只要在时间窗内注射药物，马上可起效，然后持续用药。但即使在美国，静脉溶栓的治疗率仍然很低。美国静脉溶栓比率是4%～6.4%，22%的患者在发病3小时内就诊，3.4%的患者在3～4.5小时内就诊。我国静脉溶栓率为1.6%，21.5%的患者在发病3小时内就诊，其中仅有12.6%的患者符合静脉溶栓条件。静脉溶栓效果不好的原因之一是在时间窗内进行溶栓的患者太少；二是到达医院后，由于医院急救流程不畅，耽误了患者及时溶栓；三是静脉溶栓存在风险，禁忌证非常多，使能进行静脉溶栓的患者更少；四是因为NIHSS分值高，而这意味着急性卒中患者有颅内外主要动脉的闭塞。尤其是NIHSS分值超过20分，静脉溶栓的症状性颅内出血发生率高达17%，并发症多，血管再通率很低，效果差。研究也证实，通过血管造影来监测血管再通率，通过静脉溶栓后的颈内动脉再通率仅为10%，大脑中动脉的再通率为25%。即便血管再通，其再通程度也较差。

　　动脉溶栓的再通率高把导管接近血栓来注射尿激酶或rtPA，再通率可显著提高至50%到85%，但症状性颅内出血的发生率达到5%至10%，与静脉溶栓相近。NIHSS小于或等于10分，患者无法获益，动脉溶栓只能针对大血管闭塞的患者。时间的耽误可能是没有获益的重要原因。PROACTII研究中，平均5.3小时开始治疗，治疗结束往往超过7个小时。

　　再通程度和时间是影响预后的关键《新英格兰医学杂志》（NEJM）连续发表卒中介入治疗Ⅲ期试验（IMS-Ⅲ）4篇文章，结果表明，患者在静脉溶栓开始后转入血管内介入治疗，与单用静脉溶栓治疗相比，没有提高疗效，但安全性相似。要提高介入治疗的效果，需将从静脉溶栓到开始介入治疗的时间缩短至90分钟以内。研究显示，血管重建与再通是提高疗效的关键。血管不但要完全再通，再通的时间也很关键。这就好像地震时一条胳膊被压在预制板底下，救得快胳膊就保住了，要压了8小时就必须截肢一样。

　　我们发现，由于时间窗的限制和容易出血，采用静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉结合溶栓，获益的人群有限；而机械取栓的再通率是最高的，远高于前几种方法。目前报道看，Solitaire支架的再通率很高，与Merci相比，再通率从24%提高到61%，90天mRS分值小于或等于2的比例从33%提高到58%；Trevo再通率从60%提高到86%，90天mRS分值小于或等于2的比例从22%提高到45%；如果用这个结果去看IMS-Ⅲ，其结果就会呈阳性。因此，从急性血管重建的角度看，缩短延误、选好病例、有效复流、机械取栓已成为血管再通的发展趋势和关键。

　　【急性卒中临床研究解析：介入治疗已到终点？】

　　第二军医大学附属长海医院神经外科主任医师洪波教授――

　　目前全球血管内治疗增长明显，高于静脉溶栓治疗的增长比例。动脉溶栓的死亡率下降的比例也高于静脉溶栓。对于大血管闭塞的NIHSS评分高的危重患者来说，血管内治疗的效果优于静脉溶栓。

　　虽然IMS-Ⅲ研究未显示介入治疗能显著提高对大血管急性闭塞重症患者的疗效，但更大规模的研究可能获得显著差异的结果。然而，从IMS-Ⅲ研究的治疗时间看，自静脉溶栓开始到转入介入治疗，平均达到了127分钟，显著落后于IMS-I研究的84分钟和IMS-Ⅱ研究的101分钟。研究中介入治疗方式采用138例常规微导管溶栓、22例EKOS超声微导管溶栓、95例Merci取栓、54例Penumbra碎栓取栓等较老的技术和材料，仅5例采用新一代Solitaire、Trevo取栓装置，疗效显著差于采用Solitaire支架取栓的SWIFT研究和采用Trevo支架取栓的Trevo2研究。【缺血预适应：从理论到临床研究】

　　低氧预适应：如何从基础研究过渡到临床？

　　首都医科大学低氧医学研究所、神经生物学专家吕国蔚教授――

　　50年前的呼吸学文献、低氧适应方面的文献，多数集中于器官适应水平，如呼吸加强，心跳加快等，但对组织细胞的适应机制提得很少。我研究发现：低氧条件下，为维持机体内环境相对恒定，机体器官系统会发生一系列积极反应，并将这种现象理解为机体组织细胞的一种“获得性耐受”，就此提出低氧预适应的组织细胞机制，即低氧预适应（Hypoxicpreconditioning，HPC）的概念；随后我们建立了低氧预适应的动物模型。经过重复实验，低氧暴露的动物在低氧舱里存活的时间是正常对照动物的10倍。正常动物只能活1.5分钟，而经过低氧预适应的动物则可以活15分钟，个别的达到50分钟。这提示我们：重复缺氧的实质是一种动员组织细胞抗低氧/缺血/应激潜能的内源性细胞保护策略，是在重复缺氧、触发氧感受-信号传导体系、诱发缺氧诱导基因表达的基础上，启动细胞节能、脑可塑性和抗缺氧因子生成等系列级联反应。这些基础研究发现可转化为重复缺氧训练，增减脑化学成分，注射抗缺氧因子制剂等一系列的缺氧防治新措施。

　　缺血预适应给卒中防治带来新思维

　　首都医科大学宣武医院副院长、主任医师吉训明教授――

　　以往的药物治疗、手术及支架治疗等都是外源性干预，缺血预适应是一种内源性的调动自身对缺血的耐受抵抗。它是一种以缺血、缺氧来抗缺血缺氧的机制，可谓“以毒攻毒”的治疗手段。这种方法的前提是脑血管病的危险因素得以控制。我们不对血管的狭窄和闭塞本身进行干预，而是通过这种训练去促进侧支循环的建立，以求改善缺血区的脑血流，降低组织的代谢，使缺血性血管病得到治疗。吕国蔚教授是世界上最早开展缺血预适应研究的专家，早期的科研成果在国际上获得一定认可，但当时这种缺氧训练的方法很难用于患者。后来我们经几十年研究发现，四肢远程缺血预适应训练，对神经系统及循环系统有很好的保护作用。一些颈动脉狭窄或闭塞的患者通过远程缺血训练产生侧支代偿，可免除介入或外科手术治疗，尤其对高龄或不能耐受手术的患者效果较好。为提高疗效，我们还专门开发远程缺血预适应训练仪，并进行了一项多中心的临床研究，发表在Neurology杂志上，在美国卒中大会上也引起了强烈反响。

　　【解读中国脑静脉窦血栓形成专家共识】

　　天津市血管介入放射治疗基地十八病区主任范一木教授――

　　颅内静脉窦血栓形成（下简称CVST）仅占所有脑血管病的3.5%，死亡率却达到20%～78%。1991年全球才开始静脉窦血栓介入治疗。

　　流行病学研究：CVST在不同年龄段人群中发病率不同，多有诱发因素，如感染、妊高症、颅内肿瘤、凝血性疾病、创伤和长期口服避孕药等。不管是获得性还是遗传性的，主要诱因几乎都是血液高凝状态。其病理学机制并不复杂，就是回流障碍。

　　临床表现及诊断：该病最大特点就是无特殊性、无首发症状，头痛、恶心呕吐等症状是任何神经疾病都可能发生的，因此常出现高误诊、漏诊。疑似患者要进行实验室检查、影像学检查、脑脊液检查确诊。其中，实验室检查目前还存在争议，而脑脊液检查对CVST诊断并无特异性，但有助于查找CVST的病因并指导治疗。该病发病时，脑脊液的成分不会有太大改变，更多的是改变脑脊液的压力。

　　CVST诊断最重要的是影像学检查，一部分患者通过CT检查即可看到静脉窦内的血栓。当看到静脉梗死伴有出血的CT影像，首先应想到是CVST。CT只能诊断较典型的CVST，一部分CVST患者无特殊CT表现，而在磁共振上多数会有所表现。两种磁共振中，MRI可直接看到静脉窦上的血栓，而在MRV上可看到静脉窦显影状态和侧支回流的方式。目前数字减影脑血管造影（DSA）是CVST诊断的金标准，除了可看到静脉窦的充盈缺损或不显影之外，还可了解静脉回流方式（如通过海绵窦代偿等）。对一些难以诊断的CVST患者，DSA有不可替代的优势，因其可计算循环时间，循环时间延长意味着血管回流障碍。

　　专家共识诊断建议：尽管平扫CT和MRI有助于对疑似CVST患者提供初始诊断，但阴性结果并不能排除这类疾病。对内科治疗下仍有持续或进展症状以及血栓扩大的CVST患者，建议早期随访，进行CTV或MRV检查。

　　专家共识治疗建议：尚无很多资料证实，某项治疗最适合对应这类疾病的某种表现或状态。抗凝治疗是目前治疗的首选和基础，可预防静脉血栓形成、阻止血栓进展、缓解临床症状，但不能溶解已形成的血栓。

　　无抗凝治疗禁忌证的CVST患者，应根据患者体重给予皮下低分子肝素治疗或静脉肝素治疗，重症患者建议给予静脉肝素治疗。其中低分子肝素在专家共识讨论中争议较多，因其在应用中监测较困难。目标值是使APTT值增长一倍，然后转为口服华法林。需监测血小板计数、凝血象，并做好维生素K、硫酸鱼精蛋白等拮抗剂的准备。关于询问最多的问题，共识的建议是――颅内出血并非抗凝治疗禁忌证，同样也不是溶栓治疗的禁忌证，可评价出血体积大小，调整抗凝药物的剂量，严重时可停用。

　　抗凝时间：病因明确且临床症状有改善的患者，建议应用华法林3个月。对于复发或高凝状态无法改善的患者建议终生抗凝。

　　溶栓治疗：最早使用的方式是静脉系统性溶栓，比动脉溶栓使用剂量小，时间长。目前溶栓及取栓已广泛应用于CVST的治疗，但依据仅为临床研究资料及个人经验总结，缺乏循证医学证据，需进一步进行RCT来证实溶栓及取栓的安全性及有效性。

　　血管内介入治疗：有动脉途径和静脉途径下的多种方式，但到目前为止，循证医学证据都不是很充分。目前针对静脉入路接触性溶栓仅有个案报道，还有待随机对照研究进行验证。

　　【大面积脑梗死：侧支循环是关键】

　　河南中医学院第一附属医院脑病医院院长王新志教授――外科治疗大面积脑梗死效果并不理想，易造成梗死灶内出血、感染、脑组织塌陷、继发癫痫等并发症，且尚无循证医学证据证实，因此临床上内科医生对大面积脑梗死的预后判断、治疗方案的总体把握尤为重要。

　　以我多年中西医临床干预治疗的经验来看，首先从病史进行判断，高龄、持续血压增高、高脂血症和血糖增高，会导致侧支循环代偿的建立能力下降，预后不佳。其次，从症状看，当临床症状与NIHSS评分和GCS评分、临床症状与影像学不匹配时，往往提示脑梗死呈进展性或大面积脑梗死的可能性大，其侧支循环代偿较差，预后一般也差。第三，侧支循环的结构完整性，是发挥其一级和二级侧支循环代偿能力的重要前提，尤其是Willis环，其完整性可迅速沟通左右大脑半球及前后循环血流，增加缺血区血流灌注，最大程度地挽救缺血半暗带。血管闭塞发生的速度和脑动脉发育的状况对侧支循环建立的速度和程度起关键作用。第四，侧支循环评估的影像学方法有TCD、CTA、MRA、DSA，但DSA仍是判断侧支循环的金标准。我在临床发现，在头颅CT图像上梗死灶内出血高度“脑岛征”，MR图像的血管留空影也可提示侧支血流存在。

　　【卒中早期干预，中医药有何优势？】

　　北京中医药大学东直门医院副院长、神经内科主任医师高颖教授――

　　高颖教授分析说，中医药的主要优势是治疗时间窗相对较宽、影像学依赖性低、成本低、人群覆盖面宽。针对中医药缺乏系统、规范化研究的问题，多年来，我们探索了卒中急性期证候演变规律、治疗方药、证候诊断与疗效评价标准化等方面，已初见成果，但还存在诸多问题，至今仍未纳入《中国脑血管病防治指南》。因此，目前亟待开展系统研究，形成切实有效、便于推广的中医药诊疗方案。

　　注重转化医学模式的探索对中医诊疗方案的研究中，我们发现，盲目上综合治疗方案研究和评价并不合适，因为有些病种是不太成熟的。“十一五”攻关的结论是，因前期缺乏对单一治疗措施的评价，综合方案出来后，我们的研究结果难以得出循证医学的证据。因此，针对T2、T3阶段的转化，应制定不同的任务。如脑卒中治疗相对成熟，应结合临床实践开展T2阶段研究――将临床结果转化为临床诊疗指南，提出循证医学证据，并进一步完善指南，推广研究成果；下一步再进入T3阶段转化――由指南再回到临床，对每个患者实施规范化救治。这两个阶段须紧密连接。

　　丰富始发态证候特征的研究过去20年，我们主要规范了中医四诊信息的术语，采集中、西医院关于卒中始发态中医临床信息并制表，并进行了整合辨证分析，明确了脑卒中始发态证候特征；近几年则促进了中医院的卒中登记系统的建立，把中医专家的治疗经验纳入到治疗方案中继续深化研究。

　　增强早期干预的可操作性急性卒中患者发病至影像学明确病性前，西药难以用于临床，患者家中、急救车、急诊科可贮备相应中成药，以早期快速干预；熟悉相应证候诊断依据，根据患者症状和基本生命体征快速诊断证候。我院急救中心与120签订了协议，力求在急救车上建立证候要素诊断及疗效评价量表，并开展相关预实验的研究。　　作者：费菲，赵海，曲莉莉。本文来自《中国临床神经科学》杂志