欢迎来到学术参考网

改进药物临床试验的质量控制论文(共2篇)

发布时间:2023-12-07 19:08


第1篇:儿童药物临床试验开展困难的原因


1儿童用药现状


儿童用药面临许多问题,如“无药可用”或“用药不当”。调查显示,在药品注册信息中明确标注小儿或儿童的仅为2.27%;用于儿科患者的药物,2/3以上未进行临床研究。由于缺乏临床疗效和安全性数据,很多药物没有针对儿童的剂型,未获得许可(unli?cenced)或超处方(offlabel)用药情况较多,儿童剂量多简单地以成人剂量折算。但在药物的药效和药动力学规律方面,儿童与成人不同,成人的轻微副作用,小儿则可能为毒性反应,从而导致不良反应产生和加剧。2010年,我国儿童药物不良反应率平均高达12.9%,其中新生儿为24.4%,分别是成人的2倍和4倍。因不良反应致死者约1/3为儿童。此外,儿童“用药不当”也极为普遍和严重,尤其是抗生素、激素和静脉输液的滥用,导致儿童耐药和药源性疾病的发生,影响儿童的健康和发育。此外,除外特征明显的儿童疾病,越来越多的儿童患有以往成人常见的疾病,如高血压、高血脂、糖尿病、抑郁症等,而治疗这些疾病的药物多为成人药物,缺乏儿童临床试验数据。为改善儿童用药不当的状况,开展以儿童为目标人群的药物临床试验极其重要,也迫切需要。随着社会的发展,对儿童药物临床试验的观念也发生了根本性改变,由认为在儿童身上进行临床试验是不人道的,转变为未经儿童临床试验的药物用在儿童身上是不人道的。


2儿童药物临床试验开展困难的原因


近年来,我国儿童药物临床试验已得到了一定程度的发展,2004年2月,SFDA出台《药物临床试验机构资格认定管理办法(试行)》,对申请药物临床试验机构资格认定的医疗机构进行检查,临床药理基地更名为药物临床试验机构。截至2012年7月,SFDA发布33号公告,84家被公告的医疗机构中含儿科专业的医疗机构共46家,儿科专业109个。但是,儿童作为临床试验的主体,其生理和心理不成熟,不具备理解试验内容和风险的能力,这决定了临床试验的设计和实施的特殊性,同时也阻碍了我国儿童临床试验的开展。经分析,儿童临床试验开展困难的主要原因如下:①缺乏国家儿童基本药物目录和政策:我国的药品管理法及实施条例、药物临床试验质量管理规范目前尚未对儿科药物临床试验提出指导及要求。②儿童临床药物试验费用高,但是儿科用药市场小,且审批程序繁琐、开发利润低。③受试者不易确认、招募或注册登记;可获得的针对目标适应证的患者人数远低于相应的成年人群体(假如存在相应的人群);儿童样本难于获得,尤其是血样,样本量少而又缺乏高灵敏度的检测方法,同一适应症,成人和儿童药物的临床效果可能并不相同。④药物评价不能选择健康志愿者,不能采用单独安慰剂对照。虽然没有任何伦理指南禁止健康儿童参加药物动力学研究,但一般认为,除非他们可能从中受益,否则就不应参加。6⑤儿童在生理和药理上与成人存在很大的差别,年龄越小,差别越大。儿童的解剖生理、功能代谢、肾清除率、体重与体表面积等方面均与成人存在较大的不同。相比成人,儿童参加药物临床试验将承受更大的风险;不同年龄儿童心理认知发育水平的差异,其对治疗措施和试验程序的感受与成人存在一定的差异,造成知情同意方面的困难。


3建议


为进一步规范儿童用药,促进儿童药物临床试验的开展,同时确保儿童受试者的权益,本文就儿童临床试验的开展提出几点建议。


3.1建立针对儿童群体药物临床试验的法规政策、激励机制和监察体系


3.3.1建立为儿童药物临床试验量身定做的法律政策。


2003年8月,我国颁布《药物临床试验质量管理规范(GCP)》正式将儿童纳入药物临床试验对象,并规定儿童作为受试者时,必须取得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书;当受试儿童能够作出是否参加药物临床试验的决定时,还必须征得本人同意。根据GCP规定,各临床试验机构必须经过认证才可开展儿科临床试验。我国现行的药品管理法律、法规,如《药品管理法》、《药品管理法实施办法》,要求药物临床试验机构必须执行《药物临床试验质量管理规范》,必须执行书面的知情同意及违反规定情况下的处罚等;《药品注册管理办法》中第三章“药物的临床试验”对药物临床试验的审批、分期、试验机构、试验方案开展以及暂停或者终止等情况的相关规定,但是均没有专门针对具有特殊性的儿童用药或儿童临床试验开立章节,进行特殊规定。因此,我国应建立、颁布并进一步完善专门针对儿童临床试验的相关法律政策,从源头规范、保证和促进儿童临床试验。


3.1.2制定和完善儿童人群使用的基本药物目录。


为规范儿童用药,改变儿童无药可用和用药不当的局面,需要制定适合儿童使用的基本药物目录,为临床医生儿童药物使用提供标准信息。2010年6月,世界卫生组织发布首份面向所有国家的《世界卫生组织儿童标准处方集》,该处方集收集了用于治疗0~12岁儿童疾病的240多种基本药物,以及与这些儿童药物有关的用法、剂量、副作用及禁忌症方面的标准信息。尽管如此,由于种族差异,我国儿童的用药品种、用法、剂量等,有其自身的特点。2013年,我国发布《中国国家处方集:化学药品与生物制品卷(儿童版)》,该处方集儿童版坚持优先使用基本药物的原则,充分结合儿科临床经验和国际共识,提出了儿科临床各系统常见疾病的用药原则和具体药物治疗方案,规范了儿科疾病药物治疗的临床路径,有助于规范儿科医疗行为,提高儿科临床药物应用水平,减少和避免儿童临床用药不合理现象。然而,由于我国儿科合理用药基础薄弱,仍需要长期的发展和完善。


3.1.3儿童药物的研发应给予政策支持,强制和鼓励相结合。


发达国家较早地制定了对儿童药物研发给予政策支持的制度。[8102013年,我国国家食品药品监督管理局发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》重点提出,鼓励研发儿童专用剂型和规格,加强儿童用药管理。对儿童专用规格和剂型的申请,立题依据充分且具有临床试验数据支持的优先审评。尽管如此,鼓励措施和规定仍需加强。政府在儿童药物的临床试验中应发挥主导作用,采取鼓励和强制相结合的方法,制订相应政策支持儿童药物的研究。一方面,政府可出台规定,要求制药企业注册新药必须提交儿童临床试验数据研究,类似欧盟的PIP(PaediatricInrestigationPlan);另一方面,出台优惠政策,如儿童临床试验及新药注册的优先审批权,延长儿童新药的专利保护期,政府增加儿童药物的经费投入等,鼓励儿童药物的研发。


3.1.4加强监管机制,建立规范的监管体系。


目前,我国尚无儿童专属用药监测网络。2012年4月,原卫生部医管司牵头组建的合理用药国际网络(INRUD)中国中心组成立了“高风险用药人群药物管理小组”重点关注儿童、孕产妇与老人这三大最高用药风险人群的用药问题,现已有代表我国7个不同经济发展水平和不同地域的成员单位30余家,可承担监测我国儿童药物使用情况的工作。我们期望可以基于该网络监测和研究的数据来完善和扩展上市药品强制再注册标准和要求。


而且,我国现有的监管体系没有为儿童用药的研发设立专门的分支机构。一些针对儿童用药监管策略,尚未成为惯例或常规,更未形成成文的政策,给从事儿童用药研发的企业和机构的决策带来许多不确定性,不利于儿童用药产业的健康发展。因此,我国应在建立儿童临床试验相关政策法规的基础上,建立和完善儿童临床试验的监管体系,同时加强信息的公开和监管的透明度,确保儿童临床试验中儿童用药的安全、有效。


3.2建立完善的伦理审核、知情同意流程、补偿机制


3.2.1成立区域性儿童伦理委员会。


为正确评价试验对于儿童受试者的风险和受益,审查临床试验方案是否符合科学和伦理要求,审查儿童临床试验的伦理委员会应包括具备有关儿童医学、药学、护理学、伦理学、心理学等方面知识和经验的专家。为进一步整合人才资源,建议成立区域性儿童伦理委员会,对本区域内拟开展的儿童药物临床试验进行审查,更好地保护儿童受试者的权益。此外,伦理委员会不仅应在试验开始前即对整个临床试验进行严格审核,在整个试验过程中也应该进行定期的随访和评价,以确定研究者是否从伦理上真正关心和保护受试儿童的权益。对于试验过程中未对受试儿童做到最大保护的临床试验,伦理委员会应及时提出警告,对于不接受伦理评价和伦理纠正的临床试验,伦理委员会应及时予以中止。


3.2.2加强儿童受试者保护。


开展合理设计并遵循伦理道德的临床试验是获取预防及治疗儿童疾病知识的唯一途径。儿童临床试验的首要伦理问题是受试者保护。欧盟公布的《儿童临床试验伦理标准建议》指出“儿童的利益应高于科学与社会”。2013年,我国国家食品药品监督管理局发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》中尤其强调受试者保护,确保伦理委员会能够履行保护受试者权益和安全的职责。伦理委员会对于儿童和未成年人参加临床试验,必须根据研究对儿童和未成年人受试者的预期受益或对整个社会的受益情况,考虑其参加研究的正当理由。在分析风险和受益时,伦理委员会应权衡受试者在试验状态下研究措施(过程)固有的风险程度,以及该研究对受试者或受试群体的潜在受益。在试验设计上,儿童临床试验方案并不是成人试验方案的简单重复,应由具备儿童工作经验的研究者精心设计,遵循风险和不适、痛苦最小化的原则,最大程度地保护儿童受试者。而且,为最大程度的降低对儿童的伤害,一般应首先在动物中进行安全性研究,然后按照成人、年长儿童、年幼儿童的顺序依次进行。但有些特殊情况允许直接进行儿童研究,如①针对威胁儿童生命的疾病;②儿童特发性疾病,如婴儿神经母细胞瘤,患儿可能无法活到年长儿童期。


3.2.3建立科学、完善的知情同意流程。


我国《药物临床试验质量管理规范》第十五条规定:儿童作为受试者,必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书,当儿童能够作出参加研究的决定时,还必须征得其本人同意。但问题是:何时取得知情同意,由谁寻求同意,以及不同情况下知情同意的要求。研究中,为确保儿童自愿的权利,必须在儿童受试、治疗、护理或者涉及研究前均获得同意。临床医生和研究者有责任确保儿童的治疗程序得当,并且坚持保证儿童和(或)父母/监护人已经给予他们知情同意。由于儿童生理、心理发育不成熟,有其特殊性,寻求同意的任务应由经过适当培训的、合格的专业人员执行。尽管我国规定了儿童是否作为受试者须经父母/监护人和(或)儿童的同意后才能开展,但难以界定儿童是否有法定资格表达同意。而且我国未对不同情况、不同条件下的不同要求作出规定。如无法定资格表达同意的儿童,父母同意参与但儿童强烈反对的情况,如果儿童必须接受治疗,且治疗无法脱离该试验研究单独进行,具备有益的前景,没有可替代其他治疗时如何征求同意?因此,建议按照不同情况,不同条件,遵循风险和不适、痛苦最小化以及“儿童的利益应高于科学与社会”的原则,制定寻求知情同意的细则和流程,建立科学、全面的知情同意系统,科学规范知情同意,最大限度维护儿童知情同意的权利。


3.2.4合理、科学的补偿机制。


受试儿童或家庭可能从临床试验中得到经济补偿,在发达国家临床试验中大约25%的儿童受试者获得一定经济补偿。美国FDA规定儿童受试者家庭可得到因研究产生的直接费用和间接费用的补偿。美国儿科学会指南(TheAmericanAcademyofPediatricsGuidelines)指出,对儿童受试者的经济补偿不能超越“以示感谢”的程度,并且给予经济补偿的事宜不得在试验结束前与儿童或家属讨论,伦理委员会应该对补偿的金额进行审查。[16由于这种经济补偿可能影响受试者的决定,特别对于贫困的家庭,受试儿童或法定监护人可能因为经济补偿而签署知情同意,在许多欧洲国家这种经济补偿是被禁止的。


为避免“无行为能力的儿童容易被其监护人为经济获利而利用”,本文建议,监护人除了获得交通费用和有关开支的经济补偿外,其他给予的补偿以教育形式或者其他的一些有助于儿童成长的形式来体现,这样更有利于保证儿童自身的权益和利益,避免不法分子利用孩子获得经济利益。


3.3建立高效的信息交流和共享平台


建议我国建立全国儿科药物网站,重点监测儿科药物临床试验和儿科药物不良反应。一是将全国儿童专科医院和大学医院儿科参与的临床试验进行登记,并及时公布试验结果(包括不良的研究结果)及相关的文献资料分析,为我国儿童药物使用提供更多的询证医学数据和资料,同时避免重复的临床试验。同时通过网站,患病儿童及其家长能及时获得儿科药物临床试验的信息,有利于儿童临床试验重要性的宣传,有助于儿童受试者的招募。二是通过建立全国儿科药物不良反应监测平台,形成儿童不良反应资料分析和共享数据库,可更好地掌握儿童药物治疗的现况与需求,以制订相应的引导性政策。


尽管一再强调儿童临床试验的必要性,但是并不意味着新药的儿童临床试验越多越好。欧洲药品法规机构规定,在儿童一个或几个年龄段无效或不安全的药物以及与现有治疗药物相比,无明显治疗效益的药物,不得于儿童群体进行临床试验。


作者:赵文静,郭瑞臣2,陈晓阳(1山东大学医学院伦理学研究所,山东济南250012;2山东大学齐鲁医院药物监测中心,山东济南250012)


第2篇:预防改进药物临床试验质量控制的策略


药物临床试验是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研宄,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验是新药研发过程中重要的环节,是新药上市前评估其安全性与疗效性的重要阶段,各期临床试验的研究数据和结果是药品监督管理部门对新药评价和审批的关键依据。临床试验的实施过程应遵循人用药品注册技术国际协调会议(Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharma-ceuticalsforhumanuse)所颁布的ICH~GCP指导原则和赫尔辛基宣言。我国食品药品监督管理局在ICH~GCP指导原则的基础上,于2003年颁布了中国的药物临床试验质量管理规范(GCP),对临床试验全过程进行标准化规定,包括临床试验方案设计、组织、进行、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。贯穿于临床试验全过程的质量控制则是保证临床试验过程规范、结果科学可靠、受试者的权益是否得到充分保障的重要手段之一,具有举足轻重的作用。我国2004年颁布的《药物临床试验机构资格认定办法》(试行),也是对临床试验进行质量控制的重要措施之一。


本文收集某院2012年完成的药物临床试验项目质量控制中发现的问题,根据国家食品药品监督管理总局2009年11月发布的《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》(B1-5),采用回顾性分析方法,对存在的问题进行归类分析,并深入剖析问题产生的原因,提出今后预防改进的措施,旨在为保证临床试验的规范性,提高临床试验质量,制订临床试验全程化质量控制模式提供新的策略。


1资料和方法


收集某院2012年完成的临床试验项目质量控制结果,根据国家食品药品监督管理总局2009年11月发布的《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》(B1-5),采用回顾性分析方法,对存在的问题进行归类分析。


2结果


2.1—般情况某院2012年共完成的临床试验项目41项,根据《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》-专业部分(B1-5),其中26个项目存在违反GCP规范的现象,共计48个不符合项目。


2.2知情同意1例受试者的知情同意书由其法定代理人签署。


2.3临床试验3个项目未严格遵循现行的临床试验方案,研究方案要求的实验室检查未做。如2例受试者术后心电图检查未查,研究病历中亦没有进行相应的说明。


2.4试验记录有26个项目存在病例报告表(CRF)填写不规范的问题,占总项目数量的4个项目的AE记录不完整或者未记录AE,占总项目数的9.80%;有1个项目严重不良事件上报不及时,研究者未在获知24h内上报相关部门,占总项目数的2.44%。


2.5试验试验用药物的发放、回收数量与病例报告表中的记录不符1项(占总项目数的2.44%);试验药物使用记录不完整1项;使用过的药物包装回收销毁记录缺失1项(2.44%)。63.41%。共发现16个不符合项目,占总不符合项目的33.33%。主要表现在病例报告表填写不完整,如在病例报告表中检验结果漏填写;CRF数据与原始病历数据不一致,如化验单的结果及日期与原始病历不符。其中10个项目存在试验记录修改不规范的问题,如修改人未在修改处签名等。1个项目的临床试验原始资料保存不完整,如筛选失败的患者无检验单。


3讨论


3.1质量控制体系


目前,大多数药物临床试验机构建立了由临床试验项目组质控员、临床试验专业组质控员和机构质控员组成的“三级质控”的管理模式,通过多层次多环节的质量控制,提高药物临床试验的质量。但是在临床试验实施过程中,主要研宄者对药物临床试验的质量控制并没有足够的重视,很多机构的项目组和专业组质控员也没有很好地履行质控员的职责,一级和二级质控形同虚设,项目的质量控制主要依赖于机构的三级质控。


为切实提高临床试验质量,机构应根据本院的实际工作需求,制定符合机构运行管理的监管模式。在建立具有本院特色的质量保证体系中,应充分明确临床试验各主体的责任,明确各类人员的职责,制定质量控制管理制度和标准操作规程并严格执行,同时应制定可操作性强的处罚措施。通过建立有效的质量控制体系,对临床试验项目的实施进行全程动态质控管理,保证药物临床试验质量。


结题质控作为临床试验质控的最后环节,是对临床试验全过程的审核。如果在结题质控中发现了较多的问题,则说明在临床试验实施过程中并没有做好日常质控工作,可能会导致有些问题未能及时处理和纠正,到项目结题时难以补救。因此,质量控制体系应覆盖项目实施的全过程,强化过程监督,如强化启动培训会、前几例入组受试者资料审核、试验用药物管理、检验检查项目的实施与溯源等方面的日常质量监督管理。如机构设立“三级质控体系”,各级质控人员应各司其职,及时监督、沟通、反馈并督促整改试验过程中发现的问题。特别是机构办公室的“三级质控”人员,应加强对一级和二级质控员质控工作的监督和督促,并根据日常质控中发现的问题,共同商定解决问题的有效方法和途径,并分头组织实施、有效执行,使“三级质控”真正按规程进行。当然,机构的质控体系并不是一成不变的,各单位可以根据具体情况,摸索不同的质控体系和方法,只要能对药物临床试验做到全程动态质控,切实保证临床试验项目质量即可。


3.2试验用药物管理模式


目前,我国药物临床试验机构对试验用药物管理主要采取机构集中管理和机构与专业组共同管理这两种模式。机构集中管理即由机构设立独立的GCP药房,对临床试验药物进行统一管理。通常下设独立的临床试验药库,可以满足专库存放、专人专锁管理、专册登记、专用处方管理,以及开设固定的临床试验用药物窗口,能有效地避免临床试验用药物储存不当、分发和使用不规范、记录不完整等问题的发生。但是由于部分大型综合医院占地广且科室分散,为受试者领取试验用药物造成诸多不便,国内多为专科医院采用GCP药房的管理模式,而综合医院通常采用机构和专业组共同管理的模式,由机构进行试验用药物的监督,专业组进行试验用药物的管理。这种管理模式一般是由机构审核接受申办方递交的试验用药物后,直接分发给专业组,由专业组进行储存、分发、使用及回收。以专业组为主体的共同管理模式便于研究者和受试者对临床试验用药物的分发、使用和回收,但是容易出现药物存贮不严格和记录不完整等现象。


随着国家对临床试验用药物管理更加严格规范,试验用药物的管理已成为药物临床试验机构资格认定现场检查和临床试验项目核查的一项重要内容。目前国家对试验用药物的管理并没有具体明确的法规要求,各机构可根据医院的实际情况设定临床试验用药物管理模式,无论采取何种方式,其目的都是确保临床试验用药物管理符合GCP规范,试验用药物要满足专人专柜管理、专账记录、专用处方等要求,保证临床试验结果科学真实。因此,制定科学完善的药物管理制度和标准操作规程是保证试验用药物规范管理的必要前提。其次,加强专职临床试验用药物管理员的配置和GCP培训,是实现试验用药物规范管理的必要基础。为进一步提高药物临床试验的质量,规范临床试验用药物的管理,应大力开发和实施临床试验用药物管理的电子化数据管理系统,如可以将试验用药物的管理纳入到各医疗单位现行的电子化数据管理系统中,实现受试者挂号、试验用药物处方的开具及领取等环节都全程在线动态管理并进行电子化数据记录,杜绝由于研究者培训不到位所造成的人为差错和不规范。


3.3临床试验信息化建设随着国家对药物临床试验监管力度的提高,如何有效保证药物临床试验过程的规范化和标准化已成为机构工作中的首要任务之一。随着各大医院管理信息系统(HIS系统)、检验科管理系统(LIS系统)以及医学图像存储和传输系统(PACS系统)等临床信息化管理系统的建立与应用,使医疗体系的标准化与规范化成为可能。由于药物临床试验的实施必须以常规医疗体系的发展为依托,因此,充分利用各大医院逐渐完善的网络信息管理系统,或在此基础上开发具有本院特色的GCP信息化管理软件是对临床试验管理部门和医疗机构提出的更高要求。


GCP信息化管理软件的实施具有实时化、标准化、信息化、可溯源化等多种优势,能极大地提高临床研宄的效率,满足药物临床试验的规范、环保、节约的要求。我国十一五期间,国家科技部亦将临床试验信息化管理平台作为资助的重点项目之一。因此,建立有效的GCP信息管理软件有望将临床试验的监管部门、专业组、研究者、检验科室以及影像学科室等辅助科室有机地联系在一起,使临床试验和药物管理的全过程规范化和标准化,临床试验真实可靠,从而保证药物临床试验的质量。


3.4临床研究协调员制度临床研究协调员(CRC)是具有医学、药学或护理学相关背景,并接受过药物临床试验管理规范系统培训的人员。通常由独立于申办者和临床机构的现场管理组织(SMO)派遣,既与利益双方无重大利害关系,又具有专业知识和实践经验,能够深入现场各环节参与过程管理,监督双方更好地履行合约,从而保证了试验质量。CRC作为临床研究者、申办者与受试者之间的纽带,可以在研究者的指导下,严格遵循试验方案,完善试验流程,严格把关试验质量,保证研究文件的完整性和准确性,同时可以将研宄者从琐碎的事物性工作中解放出来,专心诊疗受试者,充分保障受试者的安全。


3.5研究团队GCP培训研究者是实施药物临床试验的主体,其素质是药物临床试验项目成功与否的重要决定因素之一,因此,加强研究者团队的素质和业务培训是提高药物临床试验质量的关键。首先,研宄者必须在思想上高度重视药物临床试验,在试验过程中任何违规操作形成的误差都会给药物临床试验结果带来偏差。其次,应明确研究者的职责和分工,为保证临床试验高质量规范地实施,主要研究者应委任专职的项目质控员、项目药物管理员和项目临床研究协调员,并充分赋予研究人员的权限,设定可操作性强的奖惩措施,保证试验的顺利实施。最后,研究者应不断加强法律法规、GCP及业务水平培训,加深对GCP知识的理解,借鉴其他机构和专业组的成功经验,不断完善本机构和专业组的管理制度和标准操作规程等文件体系,保证药物临床试验过程规范,结果科学可靠,保护受试者权益并保障其安全。


4结论


药物临床试验是新药研发过程中的一个重要阶段,其结果是药品注册上市的主要依据,药物临床试验实施水平的高低直接影响新药研发的命运,影响患者的健康和利益。同时,药物临床试验工作也是临床科研的重要组成部分,对学科建设发展和医疗水平的提高具有积极的促进作用。应严格执行全程动态质控管理,规范临床试验的各个环节,不断加强机构、研究者以及申办方对GCP的理解力和执行力。只有这样,才能真正实现药物临床试验的规范性,保证药物临床试验结果的科学性、伦理性和准确性,为人民的生命健康安全提供保障。


作者:蔡婷婷\单荣芳2,赵娜萍\康新\孙叶\唐世新\侯静\张黎

上一篇:临床生化常用指标检验的研究论文(共2篇)

下一篇:临床妇产科中循证医学的应用论文(共2篇)