中药溃疡油防治头颈部肿瘤放疗所致皮肤损害的

作者：于振洋，李文，宫地康加

【摘要】 【目的】观察中药溃疡油防治头颈部肿瘤放疗所致皮肤损伤的疗效。【方法】将60例接受放射治疗的头颈部肿瘤患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组在每次放疗结束后照射野皮肤外敷中药溃疡油至放疗疗程结束，对照组照射野皮肤予比亚芬软膏处理。比较2组在放射治疗过程中放射性皮炎的发生率、放射性皮炎分级、发生放射性皮肤损伤的照射剂量及药物不良反应等。【结果】2组患者放射性皮肤损伤发生率均为100%，其中轻度放射性皮炎(ⅰ级+ⅱ级)治疗组22例(占730%)、对照组12例(占400%)，中重度放射性皮炎(ⅲ级)治疗组8例(占270%)、对照组18例(占600%)。2组轻、中度放射性皮炎发生率比较，差异有显著性意义(p<005)，而且治疗组皮肤损伤发生的严重程度低于对照组，提示溃疡油能在一定程度上预防中重度皮肤损伤的发生。皮肤放射性损伤出现于照射剂量40 gy以前治疗组7例(212%)、对照组18例 (600%)，出现于照射剂量40 gy以后治疗组23例 (788%)、对照组12例 (400%)，2组皮肤放射性损伤率比较，差异有显著性意义(p<005)。创面新生皮肤黏膜修复平均时间治疗组为(713±161)d，对照组为(968±223)d，2组比较差异有显著性意义(p<005)。放射治疗后患者的生存质量以稳定和降低为主，2组比较差异无显著性意义(p>005)。两组未见急性毒性或不良反应。【结论】中药溃疡油能有效地预防放射性皮炎的发生，加速创面的愈合，能减轻患者痛苦、减轻放射治疗副反应，保证放射治疗的顺利进行。临床应用中药溃疡油治疗未见任何毒副反应的发生。

【关键词】 溃疡油/治疗应用;放射性皮炎/中药疗法;头颈部肿瘤

　中国近年头颈部癌症和肿瘤的年发病率为1522/10万，占全身肿瘤的445%，而广东省由于鼻咽癌高发，头颈部肿瘤占全身肿瘤的30%左右[1]。放射治疗(简称放疗)是头颈部肿瘤患者的首选治疗手段之一，但在治疗过程中当放射剂量逐渐增加时，可引起放射性皮炎。据统计，肿瘤放疗患者皮肤损伤发生率为914%，因损伤严重而被迫中断治疗的发生率为581%[2]。目前还没有统一推荐的防治放射性皮炎的措施。对放射性皮肤损伤进行有效的预防与治疗，对减少患者的痛苦，保证治疗的连续性，进而增加放疗效果有重要意义。导师李佩文教授经验方中药溃疡油具有清热解毒、祛腐生肌之效，临床上用于外治放射性皮炎有较好的疗效，现报道如下。

　　1研究对象与方法

　　11病例来源选择2008年10月～2009年5月间来自广州南洋肿瘤医院、广东药学院第一附属医院放疗科门诊和病房收治的头颈部肿瘤患者60例。

　　12病例选择标准

　　121头颈部肿瘤诊断标准[3](1)鼻咽癌：凡有鼻塞、血涕或鼻出血、耳鸣、听力减退、头痛、眼球突出、复视、面麻等症状，伴鼻咽肿物，颈部淋巴结肿大和颅神经损害，组织病理学检査证实为癌者，即可确诊为鼻咽癌。(2)喉癌：凡是有声音嘶哑、咽喉不适或异物感、咽喉疼痛、颈部肿块、喉镜检查见喉新生物，可呈菜花状、溃疡状、结节状和包块状，且喉活检确诊为癌者可诊断为喉癌。(3)扁桃体癌：凡是首发症状为咽喉部异物感，肿瘤增大或破溃感染后开始咽痛，进食时加重，伴有颈淋巴结肿大;检査发现扁桃体区内有外生性肿物，局部变硬、增大或发生溃疡，取活体组织送病检确诊为癌者，即可确诊为扁桃体癌。鼻咽癌、喉癌和扁桃体癌tnm(恶性肿瘤国际临床病期分类)临床分期参照《美国ajcc癌症分期手册》第6版[4]。

　　122纳入标准(1)准备接受放射治疗的头颈部恶性肿瘤患者;(2)单次照射剂量为180～200 gy/d ，肿瘤区域总照射剂量50~75 gy;(3)无严重局部感染;(4)非过敏体质;(5)年龄在18~75岁之间;(6)估计中位生存期在6个月以上;(7)karnofsky(kps)体力状况计分>60分。

　　123排除标准(1)有严重的心、肺、肝肾功能障碍;(2)治疗前白细胞计数(wbc)n﹤40×109/l或严重贫血血红蛋白(hb)ρ<80 g/l;(3)皮肤对中药过敏者;(4)既往曾行头颈部放疗者。

　　124一般资料本研究60例头颈部恶性肿瘤放疗患者中，原发肿瘤为鼻咽癌55 例，喉癌3例，扁桃体癌2例。全部患者均经病理确诊，男43例，女17例，年龄26～66岁，平均42岁。采用随机区组设计：将60例患者按年龄、性别、疾病分期分层，然后用区组随机化方法分配入组，分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组男22例，女8例;年龄26～61岁，平均(4214±869)岁;原发肿瘤：鼻咽癌27 例，喉癌2例，扁桃体癌1例;tnm分期：ⅰ期0例，ⅱ期8例，ⅲ期22例。对照组男21例，女9例;年龄32～66岁，平均(4102±1037)岁;原发肿瘤：鼻咽癌28 例，喉癌1例，扁桃体癌1例;tnm分期：ⅰ期0例，ⅱ期3例，ⅲ期27例。2组患者的性别、年龄、原发肿瘤、临床分期等资料经统计学处理，差异均无显著性意义(p>005)，具有可比性。

　　13治疗方案

　　131放射治疗2组患者放疗采用直线加速器x线常规分割治疗，180～200 gy/d，每天1次，每周5次，肿瘤区域照射总量dt为50～75 gy。治疗组平均照射剂量为(6715土322)gy，对照组平均照射剂量为(6888土521)gy。

　　132外用药物治疗2组均于首次放射治疗后嘱患者先用生理盐水清洁局部并用无菌敷料轻轻蘸干(如系ⅲ度以上急性放射性皮炎者应用生理盐水湿纱布清洗局部后自然晾干)，治疗组以无菌棉签于放射区域内皮肤处均匀涂搽溃疡油至超出放射野范围1 cm，敞开衣物暴露受损皮肤至少1 h，每天1次，每次涂抹2遍。若正在进行放疗者，于每次放疗结束后立即应用。对照组以无菌棉签于放射区域内皮肤处涂搽比亚芬软膏，均匀敷上一厚层轻轻按摩至吸收，每天1次，每次涂抹2遍。采用暴露疗法，避免衣服摩擦，若正在进行放疗者，于每次放疗结束后立即应用。

　　观察时间为皮肤外用药物始至放疗疗程结束。2组患者如出现过敏现象则立即停止用药，并做相应对症治疗，观察并详细记录24 h内过敏症状变化，并将其排除出组。如有合并感染者均采用抗生素治疗。入组前详细向患者进行说明，患者均签署用药知情同意书。

　　14观察指标对2组患者每周进行评估，观察记录皮肤反应发生的时间、程度、深度及持续时间，以及患者的体力状况评分。统计放射治疗过程中放射性皮炎的发生率，放射性皮炎分级，放射性皮肤反应发生时的放射剂量。

　　15评价标准

　　151放射性皮肤疾病诊断标准参照《放射性皮肤疾病诊断标准》(gbz106-2002)[5]，根据患者的职业史、皮肤照射史、法定局部剂量监测提供的受照剂量及现场受照个人剂量调査和临床表现，进行综合分析做出诊断。

　　152急性放射性皮炎分级标准参照1995年美国放射肿瘤协作组(rtog) 制定的急性放射性皮炎分级标准。0 级：无变化;ⅰ级：滤泡样暗红色斑，脱发，干性脱皮，出汗减少; ⅱ级：触痛性或鲜红色红斑，片状湿性脱皮，中度水肿; ⅲ级：皮肤皱褶以外部位融合的湿性脱皮，凹陷性水肿;ⅳ级：溃疡、出血、坏死。

　　153治愈标准患者皮肤出现湿性脱皮、溃疡等创面后，以无渗出、无出血、新皮肤长成、痂皮脱落或大部分脱落，能继续接受放射治疗即为治愈。

　　154生存质量采用karnofsky体力状况计分标准(见表1)评价患者治疗前后生存质量的变化。治疗后较治疗前评分增加10分以上者为提高，减少10分以上者为降低，增加或减少未超过10分者为稳定。表1karnofsky体力状况计分标准

　　155安全性评价治疗前后对2组患者每3周复査1次血常规、肝肾功能、大小便常规，以观察治疗药物对患者骨髓功能及肝肾功能的影响，并记录药物可能出现的不良反应。

　　16统计学方法采用spss 130统计软件进行数据的统计分析。治疗前后及各组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，方差齐用方差分析，方差不齐用秩和检验;等级资料用ridit分析。

　　2结果

　　21放射性皮肤损伤分级情况2组患者放射性皮肤损伤发生率均为100%，其中轻度放射性皮炎(ⅰ级+ⅱ级)治疗组22例(占730%)、对照组12例(占400%)，中重度放射性皮炎(ⅲ级)治疗组8例(占270%)、对照组18例(占600%)。2组轻、中度放射皮炎发生率比较，差异有显著性意义(p<005)，而且对照组出现了较严重的放射性皮肤损伤(湿性反应)，提示溃疡油能在一定程度上预防中重度皮肤损伤的发生。

　　22发生皮肤放射性损伤率比较表2结果表明：皮肤放射性损伤出现于照射剂量40 gy以前治疗组7例、对照组18例，出现于照射剂量40 gy以后治疗组23例、对照组12例，2组皮肤放射性损伤率比较，差异有显著性意义(p<005)。

　　23发生放射性皮肤损伤的照射剂量通常放射治疗中当剂量达到40 gy后放射性皮炎发生明显，尤其是在60~70 gy剂量时达到高峰。而2组患者出现ⅲ、ⅳ级皮肤损伤发生的照射剂量比较差异无显著性意义(p>005)，见表3。表2 2组患者发生皮肤放射性损伤率比较表32组患者出现ⅲ、ⅳ级放射性皮炎的照射剂量

　　24创面愈合情况当患者皮肤损伤出现创面(ⅲ、ⅳ级放射性皮炎)后，经继续给药治疗后创面炎症消退，渗出物减少，新鲜肉芽组织生长，溃疡处结痂。创面新生皮肤黏膜修复平均天数治疗组(10例)为(713±161)d，对照组(18例)为(968±223)d，2组比较差异有显著性意义(p<005)。

　　25生存质量的变化治疗后患者的生存质量以稳定和降低为主，2组比较差异无显著性意义(p>005)，见表4。表42组治疗后患者生存质量评价情况

　　26安全性评价2组患者在治疗中均未发现任何急性毒性及不良反应，实验室检査均未发现明显的肝肾功能损害，说明溃疡油在临床应用中是安全的。

　　3讨论

　　急性放射性皮炎往往由短期内接受大剂量放射线引起。一般对表皮细胞的损伤最初仅表现为细胞增殖的减少。若超过阈剂量，局部可出现暂时性炎症反应，表现为红斑和水肿，即1度损伤，仅于照射局部出现，界限清楚，2周内最明显，有灼热和刺痒感，可引起暂时性脱发，红斑消退后出现脱屑和色素沉着。随放射剂量的增加，由干性皮炎(红斑)进展到渗出性反应，即2度损伤，局部发生潮红、肿胀、水疱形成，继之形成浅表糜烂面，自觉灼热或疼痛，以后结痂，愈合遗留色素沉着、永久性脱毛等。病变程度重时可累及真皮层或皮下组织，进而形成腐肉及坏死性溃疡，即3度损伤，自觉疼痛、剧痒，迁延不愈，愈后形成萎缩性疤痕。而慢性放射性皮炎多由反复接受小剂量放射线引起，表现为局部皮肤干燥萎缩，角质增生，或形成不易愈合的溃疡，有恶变的可能[6]。放射性皮肤损伤不同于一般的烧伤和溃疡。一旦溃疡形成很难有健康肉芽组织形成和血管网的新生，从而自愈的可能性很小，放射性皮肤损伤严重影响患者的生活质量，给患者带来极大的痛苦[7]。

　　理论上，放射治疗发生放射性皮炎是无法避免的，预防的目的是防止放射性皮炎严重化。本研究中发现2组患者放射性皮肤损伤发生率为100%，但在皮肤损伤发生的严重程度上，治疗组严重程度显著低于对照组，说明溃疡油能在一定程度上预防中重度皮肤损伤的发生。皮肤损伤发生剂量治疗组有7例 (212%)出现于照射剂量40 gy以前，对照组有18例(600%);治疗组有23例 (788 %)出现于照射剂量40 gy以后，对照组有12例(400%)，2组比较差异有显著性意义(p<005)。说明在放疗中当剂量达到40 gy后放射性皮炎发生明显，尤其是在60～70 gy剂量时达到高峰。当患者皮肤损伤出现创面后，继续给药治疗后创面炎症消退，渗出物减少，新鲜肉芽组织生长，溃疡处结痂，治疗组创面新生皮肤黏膜修复平均天数为(713±161)d，对照组为(968±223)d，2组比较差异有显著性意义(p<005)。

　　放射性皮炎的中医病机与热毒郁结，血热肉腐有关。溃疡油由当归、生大黄、红花、紫草、生黄芪等5味药组成。上药各等份以1∶1(质量比)药量，用市售色拉油慢火煎熬过滤而成油状液体。方中当归可活血止痛，生大黄凉血解毒、逐瘀通经，红花活血通经、散瘀止痛，紫草凉血活血、解毒透疹，生黄芪托毒排脓、敛疮生肌。诸药合用，共奏清热解毒、凉血活血、消肿止痛、敛疮生肌等作用，佐以植物油以润燥。本观察表明溃疡油能有效地预防放射性皮炎的发生，加速创面的愈合，减轻患者痛苦、提高生活质量、减轻放射治疗副反应，保证放射治疗的顺利进行，值得在临床上推广应用。

　　由于本次临床研究时间仓促，故尚有许多亟待完善之处。主要因病例来源较单一，样本量小以及未能对所观察的病例的治疗情况(同步或序贯化疗、临床分期、照射部位、手术等)进行分层分析，今后将进一步对上述患者进行随访，对其放疗后皮肤纤维化程度进行深入观察，以更加全面、有效地评价溃疡油的治疗效果。

【参考文献】
　[1]蒋国梁.现代肿瘤放射治疗学[m]. 上海：上海科技出版社，2003.

　　[2]房彤.头颈肿瘤病人急性放射性皮肤和口腔黏膜损伤的调査分析[j].中华放射医学与防护杂志，1998，18(5): 350.

　　[3]汤钊猷.现代肿瘤学[m].2版.上海：复旦大学出版社，2006.

　　[4]美国癌症联合委员会(ajcc)与国际抗癌联合会(vicc)tnm委员会.美国ajcc癌症分期手册[s]. 6版. 沈阳：辽宁科技出版社，2005.

　　[5]中华人民共和国卫生部.放射性皮肤疾病诊断标准(gbz106-2002)[s].2002.

　　[6]张学军.现代皮肤病学基础[m].北京：人民卫生出版社，2001.

　　[7]高天文，孙建方.现代皮肤组织病理学[m].北京：人民卫生出版社，2001.